Riportiamo un recente studio della Dottoressa Oaklander, masima esperta al mondo di NPF, che conferma l'insorgenza di NPF post infezione da Covid-19.
Contesto astratto e obiettivi
Il recupero dall'infezione da coronavirus 2 (SARS-CoV-2) della sindrome respiratoria acuta grave appare esponenziale, lasciando una coda di pazienti che riportano vari sintomi LONG COVID tra cui affaticamento inspiegabile/intolleranza allo sforzo e turbe disautonomiche e sensoriali. Prove indirette collegano il long COVID alla polineuropatia incidente che colpisce gli assoni delle piccole fibre (sensoriali/autonomici).
Metodi
Abbiamo analizzato i dati trasversali e longitudinali di pazienti con long COVID definito dall'Organizzazione Mondiale della Sanità (OMS) senza precedente storia di neuropatia o rischi che sono stati indirizzati a valutazioni di neuropatia periferica. Abbiamo catturato sintomi standardizzati, esami, risultati oggettivi dei test neurodiagnostici e risultati, monitorando i partecipanti per 1,4 anni in media.
Risultati
Tra 17 pazienti (età media 43,3 anni, 69% femmine, 94% caucasici e 19% latini), il 59% aveva ≥1 interpretazione del test che confermava la neuropatia. Questi includevano il 63% (10/16) delle biopsie cutanee, il 17% (2/12) dei test elettrodiagnostici e il 50% (4/8) dei test di funzionalità autonomica. A un paziente è stata diagnosticata una neuropatia assonale da malattia critica e a un altro una neuropatia demielinizzante multifocale 3 settimane dopo COVID lieve e ≥10 hanno ricevuto diagnosi di neuropatia delle piccole fibre. Il miglioramento longitudinale è stato in media del 52%, sebbene nessuno abbia riportato una risoluzione completa. Per il trattamento, il 65% (11/17) ha ricevuto immunoterapie (corticosteroidi e/o immunoglobuline EV).
Discussione
Tra i pazienti valutati con long COVID, la neuropatia delle piccole fibre prolungata, spesso invalidante, dopo SARS-CoV-2 lieve era la più comune, a partire da 1 mese dall'insorgenza di COVID-19. Varie evidenze suggeriscono che la disregolazione immunitaria innescata dall'infezione sia un meccanismo comune.
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La sindrome respiratoria acuta grave coronavirus 2 (SARSCoV-2) può causare disabilità a lungo termine (long COVID) con nuove manifestazioni neurologiche dopo infezioni anche lievi.1 Segnalazioni di neuropatia periferica includono sindrome di Guillain-Barré, mononeurite multipla, plessite brachiale, neuropatie e intolleranza ortostatica, sebbene alcuni studi includessero pazienti con condizioni potenzialmente contribuenti. Vari sintomi di long COVID si sovrappongono a quelli della polineuropatia delle piccole fibre (SFN in inglese, NPF in italiano).2,3 Pertanto, abbiamo analizzato in modo prospettico una sezione trasversale di pazienti con long COVID valutati per neuropatia incidente
Metodi
Approvazioni del protocollo standard, registrazioni e consenso del paziente
Questa analisi retrospettiva è stata approvata dal comitato di revisione etica degli ospedali (1999P009042). Sebbene non fosse richiesto il consenso dei partecipanti, tutti e 17 hanno fornito il consenso verbale e 16 hanno firmato accordi per la partecipazione e la pubblicazione di risultati resi anonimi. L'inclusione del disegno dello studio non richiedeva neuropatia o rischi precedenti noti oltre alla conferma dell'infezione da SARS-CoV-2 secondo le linee guida dell'Organizzazione mondiale della sanità (OMS). La classificazione della gravità del COVID ha seguito le linee guida dell'OMS. Inclusione richiesta per soddisfare la definizione dell'OMS di long COVID (insorgenza dei sintomi entro 90 giorni dal primo giorno di sintomi COVID che durano >2 mesi).1 I partecipanti sono stati arruolati dopo la conferma del COVID e il rinvio neuromuscolare prima della revisione dei record o della maggior parte dei test e del trattamento. I partecipanti hanno documentato i sintomi della neuropatia tramite sondaggi REDCap online e i loro neurologi hanno documentato esami di neuropatia standardizzati di persona e occasionali di telemedicina.4,5 Poiché la maggior parte dei partecipanti aveva ricevuto farmaci per alleviare i sintomi a dosi variabili, abbiamo analizzato solo trattamenti potenzialmente preventivi, che erano tutti immunoterapie. Sono state utilizzate analisi parametriche con variabilità rappresentata da errori standard. Disponibilità dei dati Eventuali dati resi anonimi non pubblicati all'interno dell'articolo saranno condivisi su richiesta di qualsiasi investigatore qualificato.
Risultati
Tra i 17 pazienti con insorgenza di SARS-CoV-2 tra il 21 febbraio 2020 e il 19 gennaio 2021, trattati in 10 stati/territori (Tabella 1), 16 presentavano COVID lieve. Quello (n. 9) con COVID grave (degenza di 1 mese in terapia intensiva con supporto ventilatorio) aveva una polineuropatia sensomotoria confermata elettrodiagnosticamente attribuita a malattia di terapia intensiva oltre a NPF. Le storie mediche e lo screening completo del sangue (non mostrato) non hanno identificato nessuno con rischi di neuropatia convenzionale né evidenza di disimmunità sistemica. L'imaging del cervello o della colonna vertebrale, se eseguito, non era rivelatore. L'età media dei partecipanti era di 43,3 ± 3,3 anni su COVID D1 e il 68,8% era di sesso femminile; Il 18,8% era latino e il 94,1% era caucasico. I test diagnostici per la neuropatia (Tabella 1) hanno rivelato che il 16,7% degli studi elettrodiagnostici era anormale, mentre il 62,5% (10/16) delle biopsie cutanee della parte inferiore della gamba confermava patologicamente la SFN, come confermato dal 50% delle biopsie della parte superiore della coscia e dai test di funzionalità autonomica.2 Iniziale I punteggi dei sintomi NPF (Tabella 2) erano anormali, ridotti in media al 40,7% dell'ideale, con punteggi del dolore in media di 4,8/10. Gli esami neuromuscolari iniziali (Tabella 3) erano in media del 77,0% dell'ideale, con riduzione/abn le sensazioni di vibrazione e spillo distale normale e i riflessi di Achille assenti erano prevalenti.4,5 I partecipanti 9 e 15 presentavano debolezza muscolare distale e atrofia. Alcuni pazienti sono stati inizialmente valutati all'inizio del corso e altri successivamente, e le indagini sono continuate per mesi. Sedici partecipanti con insorgenza nel 2020 hanno avuto un follow-up > 1 anno, con l'ultima insorgenza il 19/01/21. Vedere la Figura 1 (caso 15) e la Figura 1, (caso 13) per i dettagli longitudinali.
Figura 1 Caso 15: Neuropatia motoria multifocale prolungata causata da COVID
CMAP = compound motor action potential;
D = day;
EDX = electrodiagnostic testing;
IVIg = IV immunoglobulin therapy;
MMN = multifocal motor neuropathy;
SNAP = sensory nerve action potential.
Tre settimane dopo l'insorgenza del 12/04/1920 di lieve COVID-19, questo 65enne precedentemente sano ha sviluppato una progressiva debolezza e atrofia della mano R>L. Tre mesi dopo, non riusciva a tenere in mano le posate o una penna e notò formicolio e dolore di "mollicità" alle mani e crampi alle dita senza sintomi agli arti inferiori. Il rinvio neurochirurgico ha richiesto la risonanza magnetica cervicale che mostra cambiamenti degenerativi non correlati. L'EDX di un neurologo locale che suggerisce MMN o malattia del motoneurone inferiore ha spinto la nostra valutazione neuromuscolare su post-COVID D67. Ciò ha rivelato debolezza nelle distribuzioni distali del nervo ulnare e mediano, forza di abduzione di 4/5 dita e atrofia dell'interosseo R>L e dell'eminenza tenar. Non poteva stringere il pugno o tenere gli utensili; l'autoesame sensoriale era normale. EDX su D122 ha documentato la neuropatia demielinizzante con blocchi di conduzione in entrambi i nervi ulnari agli avambracci e attraverso i gomiti e latenze prolungate e ridotta conduzione in entrambi i nervi mediani. Le onde F erano prolungate negli arti superiori e inferiori e il CMAP peroneale destro era di bassa ampiezza. Le velocità SNAP erano normali, con un'ampiezza leggermente ridotta nei nervi mediano, ulnare e surale. Le immunoglobuline sieriche e l'immunofissazione erano normali e gli anticorpi GM1 erano assenti. Ha soddisfatto i criteri diagnostici per MMN e ha iniziato il trattamento standard, IVIg 2 g/kg/4 settimane, su D146. Poche settimane dopo, ha notato un miglioramento della destrezza delle mani con la capacità di aprire completamente le mani e usare gli utensili e una diminuzione dei crampi alle mani, con un miglioramento del 90% dopo il 3° ciclo. Quindi, la scadenza degli ordini IVIg ha causato la regressione. Dopo 2 cicli mancati, la valutazione D292 ha documentato R > L crescente difficoltà ad aprire le mani e ritorno della mano e formicolio all'avambraccio. Ha auto-riferito perdita di capelli sulle gambe, difficoltà muscolari, cambiamenti di colore della pelle, formicolio, prurito e necessità di muovere le gambe per il massimo comfort (eFigura 1). La stessa dose di IVIg è stata riavviata e, dopo 2 cicli con miglioramento, il ritorno clinico su D341 ha documentato un miglioramento dell'80% di debolezza, apertura della mano, destrezza delle dita e crampi alle mani. Aveva una forza di abduzione bilaterale di 4/5 dita e questa immagine documentava una significativa rimanente atrofia muscolare interossei R>L. L'IVIg è stato continuato ed è stato inviato per esercizi interossei.
I trattamenti comprendevano corticosteroidi nel 35,3% (6/17) e immunoglobuline EV (IVIg) nel 35,3% (6/17). Cinque sono stati inizialmente dosati a 2,0 g/kg/4 settimane e 1 a 1,6 g/kg/4 settimane. I 5 pazienti che hanno ricevuto IVIg ripetute e i loro neurologi hanno riportato benefici (ad esempio, Figura 1, Tabella 1). eLa figura 1 riporta i sintomi rappresentati graficamente dal paziente 13 e i punteggi degli esami prima e durante IVIg. Le impressioni dei pazienti sulla guarigione variavano (in media 51,8 ± 6,7%), riflettendo la gravità della malattia, lo stato del trattamento e i tempi di valutazione variabili.
Discussione
Le valutazioni neuromuscolari si sono rivelate utili nella maggior parte di questi pazienti con long COVID. Tuttavia, alcuni sintomi, modifiche agli esami e risultati dei test potrebbero essere stati falsi negativi, dato che le valutazioni spesso non erano sincronizzate in modo ottimale (ad esempio, #6) e molti pazienti hanno riportato ritardi nelle cure. Questo caso segnalato di neuropatia motoria multifocale (Figura 1) aumenta lo spettro delle neuropatie disimmuni associate a COVID. La neuropatia da malattia critica, segnalata in circa il 10% dei pazienti intubati con COVID, è attribuita a vari insulti prolungati tra cui infiammazione intensa e compressioni nervose.6 I limiti intrinseci dello studio includono pregiudizi verso i rinvii per neuropatia sensoriale e sottopotenza. Le valutazioni iniziali riportate si sono verificate in momenti diversi durante la malattia e il trattamento, mentre le valutazioni longitudinali a intervalli standardizzati sono ideali per le decisioni diagnostiche e terapeutiche. Il tempismo complica anche l'analisi degli esami del sangue per i marcatori immunitari (non mostrati). Abbiamo esaminato i pazienti con neuropatia di nuova diagnosi per tutte le comuni cause stabilite di neuropatia sensoriale distale, inclusa la misurazione routinaria di ANA, VES, anticorpi IgG anti-SS-A/SS-B e componenti del complemento C3 e C4, i marcatori più produttivi di disimmunità in NPF idiopatica .7 Non abbiamo rilevato prove della sindrome di Sjogren e altri marcatori infiammatori erano solo occasionalmente elevati. L'interpretazione è complessa poiché gli aumenti precoci potrebbero essere associati in modo non specifico a COVID acuto e molti mesi dopo, l'infiammazione e i marcatori potrebbero essersi attenuati lasciando l'assonopatia residua come causa prossima dei sintomi attuali. La rigenerazione può richiedere fino a 2 anni o essere incompleta. Questi risultati identificano la neuropatia delle piccole fibre come prevalente in questo piccolo gruppo di pazienti con long COVID, noto anche come “sequele post-acute dell'infezione da SARS CoV-2”. le fibre autonomiche sono prevalentemente colpite, sebbene la maggior parte dei pazienti con polineuropatia grave o avanzata, ad esempio nel caso 9, sviluppi danni alle fibre grandi e piccole. Le piccole fibre sono sproporzionatamente vulnerabili, con la loro mancanza di mielina che le espone a fattori di stress ambientali inclusa l'immunità, mentre l'incapacità di utilizzare la conduzione saltatoria aumenta la domanda metabolica e la scarsità citoplasmatica limita la rigenerazione assonale. Tuttavia, gli assoni di piccole fibre crescono per tutta la vita per reinnervare i tessuti in continua divisione come la pelle e per aiutare a riparare le lesioni. Se le condizioni tossiche migliorano, l'allungamento e la germinazione degli assoni accelerano per aumentare la probabilità di reinnervare un numero sufficiente di cellule bersaglio per risolvere i sintomi. Qui, la maggior parte dei pazienti trattati con IVIg sostenute, il trattamento primario per la neuropatia infiammatoria, con evidenza preliminare di efficacia per SFN disimmune,8 ha percepito un miglioramento (ad esempio, Figura 1). Anche alcuni trattati solo con corticosteroidi; il partecipante 3 ha riferito che il prednisone l'ha aiutata verso un miglioramento del 90% ed è stato interrotto solo a causa di effetti avversi. Altri sono migliorati sostanzialmente senza immunoterapia (ad esempio, caso 17), documentando il recupero spontaneo e la necessità di individualizzare le decisioni terapeutiche. L'ipotesi che alcuni sintomi di long COVID riflettano la sottostante patologia delle piccole fibre è supportata dall'osservazione della ricerca sulla perdita di piccole fibre applicando la microscopia confocale corneale in vivo a pazienti con long COVID.9 Come con altre malattie neurologiche post-COVID, appare la suscettibilità ai mediatori dell'infiammazione essenziale. Lo studio autoptico dei pazienti post-COVID ha identificato la neurite con infiltrati di macrofagi perivascolari ma senza antigeni virali, implicando risposte immunitarie infiammatorie piuttosto che infezione diretta. Inoltre, 1/4 dei neuroni DRG umani esprimono mRNA per i recettori associati a SARS-CoV-2 e distribuiscono la proteina ACE2. Pertanto, i frammenti di virus o proteine spike possono attaccarsi a loro, promuovendo la formazione di anticorpi che possono anche colpire epitopi neurali adiacenti. Qui, il leggermente insorgenza ritardata, decorsi postinfettivi prolungati e risposte apparenti all'immunoterapia continua hanno suggerito meccanismi disimmuni. Questo rapporto rafforza le prove che collegano diverse condizioni multisintomo idiopatiche, tra cui NPF e fibromialgia, con disimmunità, a volte incidente a infezioni o vaccinazioni. Come per la sindrome di Guillain-Barré causata da COVID e tutte le serie di casi basati su rinvio, i casi attuali non confermano né la causalità né il significato clinico o l'entità di alcuna associazione.Tuttavia, l'identificazione della neuropatia delle piccole fibre e della neuropatia motoria multifocale in 1 piccolo campione di pazienti con long COVID definito dall'OMS fornisce dati razionali e preliminari per indagini più ampie e può influenzare le valutazioni mediche provvisorie di pazienti simili.
FONTE STUDIO: Peripheral Neuropathy Evaluations of Patients With Prolonged Long COVID - Neurol Neuroimmunol Neuroinflamm 2022;9:e1146. doi:10.1212/NXI.0000000000001146
