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Disautonomia: una condizione dimenticata

02/10/2022 21:50

AINPF

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Disautonomia: una condizione dimenticata

La disautonomia copre una gamma di condizioni cliniche con caratteristiche e prognosi diverse.Sono classificate come sindromi riflesse,POTS...

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Disautonomia: una condizione dimenticata - Parte 1

Fonte studio: DOI: https://doi.org/10.36660/abc.20200420

Traduzione di testo e immagini a cura di AINPF


 

Estratto e punti chiave

La disautonomia copre una gamma di condizioni cliniche con caratteristiche e prognosi diverse.

Sono classificate come sindromi riflesse, sindrome da tachicardia ortostatica posturale (POTS), sindrome da stanchezza cronica, ipotensione ortostatica neurogena (nOH) e sindrome da ipersensibilità del seno carotideo. Le sindromi riflesse (vasovagali) non saranno discusse in questo articolo.

1.     Le sindromi riflesse (vasovagali) sono per lo più benigne e di solito si verificano in pazienti senza un sistema nervoso autonomo intrinseco (SNA) o malattie cardiache. Pertanto, di solito vengono studiate separatamente.

2.     Neuropatia Autonomica Cardiovascolare (CAN) è il termine più attualmente utilizzato per definire la disautonomia con compromissione del sistema nervoso autonomo cardiovascolare simpatico e/o parasimpatico. Può essere idiopatica, come atrofia multisistemica o insufficienza autonomica pura, oppure secondaria a patologie sistemiche come diabete mellito, malattie neurodegenerative, morbo di Parkinson, sindromi da demenza, insufficienza renale cronica, amiloidosi e può manifestarsi anche negli anziani.

3.     La presenza di Neuropatia Autonomica Cardiovascolare (CAN) implica una maggiore gravità e una prognosi peggiore in diverse situazioni cliniche.

4.     Il rilevamento dell'ipotensione ortostatica (OH) è un segno tardivo e significa maggiore gravità nel contesto della disautonomia, definita come ipotensione ortostatica neurogena (nOH). Deve essere differenziata dall'ipotensione dovuta a ipovolemia o farmaci, chiamata ipotensione ortostatica non neurogena (nnOH).

5.     L'OH può derivare da cause benigne, come ipovolemia acuta e cronica o uso di vari farmaci. Tuttavia, questi farmaci possono rivelare solo quadri subclinici di disautonomia. Tutti i farmaci dei pazienti con condizioni disautonomiche devono essere rivalutati.

6.     La diagnosi precisa della CAN e l'indagine sul coinvolgimento di altri organi o sistemi è estremamente importante nel sospetto clinico di pandisautonomia.

7.     Nei diabetici, oltre all'età e al tempo della malattia, altri fattori sono associati a una maggiore incidenza di CAN, come scarso controllo glicemico, ipertensione, dislipidemia e obesità. Tra i pazienti diabetici, il 38-44% può sviluppare disautonomia, con implicazioni prognostiche e mortalità cardiovascolare più elevata. Nelle fasi iniziali del DM, la disfunzione autonomica coinvolge il sistema parasimpatico, quindi il sistema simpatico e, successivamente, si presenta come ipotensione ortostatica.

8.     I test Valsalva, Respiratorio e Ortostatico (30:15) sono i metodi gold standard per la diagnosi di CAN. Possono essere associati a test di variabilità RR nel dominio del tempo, e principalmente nel dominio della frequenza, per aumentare la sensibilità (protocollo dei 7 test). Questi test possono rilevare anomalie iniziali o subcliniche e valutare la gravità e la prognosi.

9.     Il Tilt Test non dovrebbe essere il test di scelta per indagare sulla CAN in una fase iniziale, poiché rileva casi in fasi più avanzate. La risposta all'inclinazione con un pattern disautonomico (graduale calo della pressione sanguigna senza aumento della frequenza cardiaca) può suggerire la CAN.

10.  Il trattamento dei pazienti in stadi di disautonomia da moderati ad avanzati è piuttosto complesso e spesso refrattario, richiedendo una valutazione specialistica e multidisciplinare. Non esiste una cura per la maggior parte dei tipi di disautonomia in una fase avanzata.

11.  I pazienti NOH possono progredire con l'ipertensione supina in oltre il 50% dei casi, rappresentando una sfida terapeutica importante. Il rischio immediato e le conseguenze dell'OH dovrebbero avere la precedenza sui successivi rischi di ipertensione supina e sono tollerabili valori superiori a 160/90 mmHg. Dormire con la testa sollevata (20-30 cm), non alzarsi la notte, assumere farmaci antiipertensivi a breve durata d'azione per i casi più gravi, come losartan, captopril, clonidina o cerotti a base di nitrati, possono essere in alcuni casi necessari ed efficaci.

12.  Misure preventive come la cura posturale; buona idratazione; maggiore assunzione di sale; uso di calze compressive e cinghie addominali; pasti porzionati; l'attività fisica controllata, principalmente seduta, sdraiata o esercizio in acqua, sono fasi importanti del trattamento.

13.  Vari farmaci possono essere utilizzati per la nOH sintomatica, in particolare fludrocortisone, midodrina e droxidopa, quest'ultima non disponibile in Brasile. Deve essere considerato il rischio di esacerbazione o di scatenare ipertensione supina.

14.  La Sindrome da Stanchezza Cronica rappresenta una forma di Disautonomia ed è stata rinominata come una malattia sistemica di intolleranza all'esercizio, con nuovi criteri diagnostici:

1 - Stanchezza inspiegabile, che porta a disabilità professionale per più di 6 mesi;

2 - Sentirsi male dopo l'esercizio;

3 - Sonno non ristoratore;

4 - Uno dei seguenti rilievi: deterioramento cognitivo o intolleranza ortostatica.

Diverse patologie oggi si sono evolute con l'affaticamento cronico, essendo chiamate malattie croniche associate all'affaticamento cronico.

15. La sindrome da tachicardia posturale ortostatica (POTS), un'altra forma di presentazione delle sindromi disautonomiche, è caratterizzata da un aumento sostenuto della frequenza cardiaca (FC) ≥30 bpm (≥40 bpm se <20 anni) o HR ≥120 bpm, nel primo 10 minuti in posizione ortostatica o durante il tilt test, senza ipotensione ortostatica classica associata. Può verificarsi una leggera diminuzione della pressione sanguigna. I sintomi compaiono o peggiorano in posizione ortostatica, con capogiri, debolezza, pre-sincope, palpitazioni e altri sintomi sistemici comuni.

 

Sindromi vasovagali contro disautonomia

Le sindromi vasovagali sono situazioni cliniche diverse da

neuropatie autonome cardiovascolari, in quanto non rappresentano malattie intrinseche del Sistema Nervoso Autonomo (SNA), derivanti da meccanismi riflessi, transitori, benigni, quindi a prognosi favorevole


Disautonomia: una condizione frequente e sottodiagnosticata

Il sistema nervoso autonomo (SNA) regola importanti funzioni in vari sistemi organici come i sistemi cardiovascolare, digestivo, genitale-urinario e sudomotorio. Le sue disfunzioni possono determinare diverse manifestazioni cliniche, alcune delle quali debilitanti e gravi. Diverse patologie possono compromettere il SNA e determinarne i sintomi, aumentando il rischio di sincope, cadute e maggiore mortalità cardiovascolare. A causa delle diverse manifestazioni cliniche e della scarsa dimestichezza dei professionisti, la Disautonomia è spesso sottodiagnosticata, essendo riconosciuta in stadi più avanzati, con sintomi debilitanti e invalidanti e prognosi peggiore. Con il termine neuropatia autonomica cardiovascolare (CAN) si intende il coinvolgimento del sistema nervoso autonomo, correlato alle funzioni cardiovascolari. Il diabete mellito (DM) rappresenta la forma più comune e studiata di CAN e funge da modello per la comprensione e lo studio di diverse altre patologie.Nella popolazione diabetica è nota come Neuropatia Autonomica Cardiovascolare Diabetica, con una prevalenza del 20% nei pazienti con DM, fino al 54% nel tipo 1 (DM1) e al 46% nel tipo 2 (DM2), tra i 40 ei 70 anni. Nei diabetici, oltre all'età e al tempo della malattia, altri fattori sono associati a un maggior rischio di CAN, come scarso controllo glicemico, ipertensione, dislipidemia e obesità. Nelle fasi iniziali del DM, la disfunzione autonomica coinvolge il sistema parasimpatico, quindi il sistema simpatico e, successivamente, evolve in ipotensione ortostatica. Il sistema nervoso autonomo cardiovascolare modula la frequenza cardiaca, i volumi diastolico e sistolico, l'intervallo QT e le resistenze vascolari sistemiche. La sua compromissione è correlata all'aumento della morbilità e mortalità cardiovascolare. Lo scopo di questa rassegna è di fornire informazioni rilevanti sulle diverse forme di disfunzioni autonomiche, le loro manifestazioni cliniche, le metodologie diagnostiche e terapeutiche e le implicazioni prognostiche. Sottolineiamo l'importanza della diagnosi, della sua distinzione con le sindromi riflesse vasovagali e la necessità di una maggiore diffusione delle informazioni su queste patologie, in quanto poco ricordate nella pratica clinica generale. Le sindromi vasovagali riflesse non saranno trattate in questo capitolo. In questa revisione sono state prese in considerazione varie linee guida, tra cui: Linee guida per la neuropatia autonomica cardiovascolare (CAN), Dichiarazione di consenso sull'ipotensione ortostatica neurogena e l'ipertensione supina, Linee guida sulla sincope, Linee guida sulla CAN nei diabetici, Linee guida sui test cardiovascolari nella neuropatia autonomica, Dichiarazione di consenso sull'indagine di disfunzione autonomica negli studi di ricerca umana, dichiarazione di consenso sulla diagnosi e il trattamento della sindrome da tachicardia ortostatica posturale e tachicardia sinusale inappropriata e altri studi. Sono state incluse discussioni tra gli specialisti della Società brasiliana delle aritmie cardiache, considerata la mancanza di studi approfonditi sui vari argomenti trattati in questo studio.

 

Fisiologia del sistema nervoso autonomo

Il sistema nervoso autonomo (SNA) svolge un ruolo importante nel controllo delle funzioni viscerali attraverso le suddivisioni simpatiche e parasimpatiche. L'ANS fornisce aggiustamenti neurovegetativi per l'espressione di comportamenti motivati o risposte compensatorie a stimoli interni ed esterni al fine di promuovere il mantenimento dell'omeostasi, insieme al sistema endocrino. Il termine “sistema nervoso autonomo” fu proposto da Langley, nel 1898, in quanto la nomenclatura utilizzata fino ad allora aveva connotazioni diverse ed era imprecisa riguardo alle funzioni di questo sistema recentemente scoperte.

Per una più facile comprensione il SNA viene comunemente analizzato per le sue caratteristiche anatomiche, aspetti neurochimici e funzionali. L'organizzazione di base coinvolge due gruppi neuronali disposti in serie e collegati da una sinapsi chimica. Il secondo neurone di questa serie è completamente al di fuori del sistema nervoso centrale e il suo corpo cellulare si trova nei gangli autonomi, da dove escono le proiezioni assonali, che innervano gli organi bersaglio; da qui la loro denominazione di neuroni postgangliari.

I neuroni che inviano assonali che inviano proiezioni assonali dal sistema nervoso centrale ai gangli, facendo sinapsi con i corpi cellulari presenti in queste strutture sono chiamati neuroni pregangliari. La differenza anatomica tra ANS simpatico e parasimpatico riguarda la posizione dei corpi cellulari dei neuroni pregangliari. I neuroni pregangliari simpatici si trovano nei segmenti toracici e lombari del midollo spinale e quelli parasimpatici si trovano nel tronco encefalico e nei segmenti sacrali del midollo spinale. Per quanto riguarda la neurochimica, tutti i neuroni pregangliari sono colinergici e usano l'acetilcolina come neurotrasmettitore.

 

 


 

Nonostante alcune eccezioni, i neuroni postgangliari parasimpatici rilasciano acetilcolina nell'organo bersaglio, mentre i neuroni postgangliari simpatici rilasciano la noradrenalina. Le cellule midollari surrenali sono omologhe ai neuroni postgangliari simpatici e secernono principalmente adrenalina e, in misura minore, noradrenalina direttamente nel flusso sanguigno, in risposta alla stimolazione dei neuroni pregangliari simpatici. Infine, il sistema nervoso simpatico e parasimpatico differiscono per quanto riguarda le risposte innescate negli organi bersaglio. Alcune strutture ricevono una singola innervazione, mentre la maggior parte degli organi riceve una doppia innervazione. Le risposte indotte dalla stimolazione del SNA simpatico e parasimpatico possono essere antagoniste o cooperative. Come mostrato nella figura 1, i vasi sanguigni sistemici sono innervati dal SNA simpatico. Una maggiore attivazione dei recettori α1-adrenergici attraverso un aumento del tono simpatico o del rilascio di adrenalina da parte della ghiandola surrenale provoca vasocostrizione nella maggior parte dei vasi sanguigni sistemici, in particolare nei vasi dei visceri addominali, un importante letto di resistenza vascolare con grande influenza sulla determinazione della pressione sanguigna ( BP). Al contrario, un ridotto tono simpatico o livelli plasmatici di adrenalina provocano vasodilatazione.

Vasi coronarici in particolare esprimono i recettori β2 e subiscono vasodilatazione in risposta all'adrenalina. Il cuore è innervato dai sistemi simpatico e parasimpatico (Figura 1). L'innervazione parasimpatica cardiaca è diretta ai nodi senoatriale (SA) e atrioventricolare (AV) e l'acetilcolina si lega ai recettori muscarinici dell'acetilcolina M2 espressi nelle cellule nodali, inducendo un effetto cronotropo negativo. D'altra parte, il SNA simpatico innerva sia i nodi SA e AV, sia il muscolo ventricolare. La noradrenalina induce effetti cronotropi e inotropi positivi agendo sui recettori β1-adrenergici.Tutte le cellule cardiache, in linea di principio, hanno la proprietà elettrica dell'automatismo; tuttavia, in condizioni fisiologiche, le cellule nodali SA presentano una depolarizzazione spontanea a una frequenza più elevata e prendono il controllo del battito cardiaco, e sono quindi considerate il pacemaker cardiaco. Dopo il blocco farmacologico dei recettori muscarinici e β-adrenergici, la frequenza cardiaca intrinseca generata dal nodo senoatriale è di circa 100 battiti al minuto, suggerendo che vi è una predominanza dell'influenza parasimpatica sul cuore.Per gli aggiustamenti pressori, il tono simpatico e parasimpatico perché il cuore e i vasi sanguigni sono spesso modificati dal baroriflesso.

La pressione sanguigna (BP) è costantemente monitorata dai barocettori ad alta pressione (recettori dello stiramento) presenti nell'arco aortico e nel seno carotideo, che inviano segnali attraverso il nervo vago e glossofaringeo, rispettivamente, al nucleo del tratto solitario (NTS), situato nella porzione dorsomediale del midollo.Quando la pressione arteriosa è elevata, i barocettori sono più attivati e, tramite meccanismi baroriflessi, si ha un aumento del tono parasimpatico e una riduzione del tono simpatico al cuore e ai vasi sanguigni. L'aumento della frequenza di scarica dei barocettori attiva l'NTS, che a sua volta attiva il nucleo ambiguo (NA), il nucleo bulbare in cui si trovano i corpi cellulari dei neuroni pregangliari parasimpatici, con conseguente aumento del tono parasimpatico. Parallelamente, l'NTS attiva anche il midollo ventrolaterale caudale (CVLM), che invia proiezioni inibitorie al midollo ventrolaterale rostrale (RVLM). I neuroni RVLM sono considerati presimpatici, perché proiettano nella colonna cellulare intermediolaterale del midollo spinale e fanno sinapsi con i corpi cellulari dei neuroni pregangliari simpatici. Pertanto, la maggiore attività del CVLM si traduce nell'inibizione del RVLM e, di conseguenza, nella riduzione del tono simpatico.

D'altra parte, la minore attività dei barocettori quando la PA è ridotta si traduce in:

1.     una minore attivazione di NA e, quindi, una riduzione del tono parasimpatico; e

2.     minore attivazione del CVLM e, di conseguenza, maggiore attività RVLM e aumento del tono simpatico al cuore e ai vasi sanguigni.

I cambiamenti nel normale funzionamento del meccanismo baroriflesso possono innescare condizioni patologiche chiamate disautonomia, come ad esempio l'ipotensione ortostatica neurogena. Il passaggio dalla posizione supina a quella ortostatica aumenta la resistenza gravitazionale al ritorno venoso, con conseguente diminuzione del volume telediastolico e, di conseguenza, del volume sistolico (SV), osservato in diverse patologie. La PA è direttamente proporzionale alla resistenza periferica totale e alla gittata cardiaca, essendo quest'ultima il volume di sangue pompato dal cuore al minuto, cioè SV moltiplicato per la frequenza cardiaca (FC). Pertanto, una SV ridotta al passaggio alla posizione ortostatica induce ipotensione. Negli individui sani, questa ipotensione è transitoria poiché i meccanismi baroriflessi si attivano rapidamente e provocano un aumento della forza contrattile e della FC e vasocostrizione sistemica, risposte compensatorie che normalizzano la PA. Negli individui con disautonomia, può verificarsi un'ipotensione prolungata chiamata ipotensione ortostatica neurogena (nOH).

 

Atrofia multisistemica (MSA) — Sindrome di Shy-Dragger

La sindrome completa consiste in ipotensione ortostatica, incontinenza vescicale e intestinale, perdita di sudorazione, atrofia dell'iride, paralisi dell'occhio esterno, rigidità, tremori, perdita di movimento, impotenza, fascicolazioni, atrofia muscolare distale ed evidenza di lesione neuropatiche. L'esordio è solitamente nella 5a-7a decade di vita.

 

Fisiopatologia e presentazioni cliniche

Vari meccanismi fisiopatologici sono stati descritti nelle anomalie del sistema nervoso autonomo (SNA). Possono variare a seconda di eziologie specifiche, come il diabete o l'amiloidosi. Diverse situazioni, tuttavia, hanno i loro meccanismi causali sconosciuti.

Sebbene altri neurotrasmettitori siano importanti nella regolazione delle risposte cardiovascolari, il rilascio di noradrenalina nelle terminazioni nervose postgangliari simpatiche è il mediatore più importante della rapida regolazione cardiovascolare richiesta nell'equilibrio pressorio e nella perfusione cerebrale. L'ipotensione ortostatica neurogena rappresenta una carenza nella reattività di questo neurotrasmettitore al cambiamento posturale. A differenza delle sindromi riflesse o vasovagali, in condizioni di disautonomia non si osservano riflessi di aumento della frequenza cardiaca che precedono il quadro clinico e bradicardia concomitante con ipotensione.

Nel diabete mellito si verificano anomalie metaboliche e vascolari che possono giustificare un danno neurologico. L'iperglicemia, l'accumulo di sorbitolo, fruttosio e prodotti finali della glicazione avanzata, con legami ai recettori nelle cellule endoteliali e muscolari lisce delle cellule di Schwann vasa nervorum e dei macrofagi, possono contribuire al danno neurologico. Lo stress ossidativo che porta all'esaurimento degli enzimi cellulari antiossidanti e all'attivazione della cascata infiammatoria, con deterioramento degli organelli cellulari, soprattutto a livello mitocondriale, sono altri meccanismi che culminano nell'occlusione vascolare, nella disfunzione endoteliale e nella neuroinfiammazione, determinando tossicità e morte neuronale.

La sinucleinopatia, una condizione che coinvolge il morbo di Parkinson, la demenza da corpi di Lewy, l'insufficienza autonomica pura (sindrome di Bradbury e Eggleston) e l'atrofia multisistemica (sindrome di Shy e Dragger), provoca la deposizione intracellulare e l'aggregazione di una proteina chiamata alfasinucleina in diverse aree del sistema nervoso periferico.

 

Atrofia multisistemica (MSA),una forma idiopatica più grave e rara, descritta nel 1960, si presenta in due forme:

1.     parkinsonismo: si osservano rigidità muscolare e bradicinesia (diversa dalla morbo di Parkinson classico, in cui prevalgono i tremori)

2.     MSA cerebellare: sintomi di atassia.

Entrambe le forme hanno un coinvolgimento del sistema nervoso autonomo.

La risonanza magnetica nucleare del cervello rivela atrofia cerebellare, del ponte o del peduncolo, o ipersegnale sul ponte, noto come segno del panino incrociato caldo, che può verificarsi in seguito. I dosaggi di catecolamine sono generalmente normali, poiché si tratta di una polineuropatia autonomica pregangliare. Nell'insufficienza autonomica pura, di eziologia idiopatica, descritta nel 1925 e nota come polineuropatia autonomica postgangliare, i sintomi sono graduali, progressivi e possono comportare condizioni gravi e debilitanti, con grave coinvolgimento cardiovascolare, grave ipotensione ortostatica, con coinvolgimento dell'apparato genitourinario, digerente e sistemi sudomotori. Poiché non hanno sintomi neurodegenerativi centrali, i test di imaging cerebrale nell'insufficienza autonomica pura sono normali e i livelli plasmatici di catecolamine sono normali o bassi, ma non mostrano un aumento adeguato (>50%) con l'ortostasi, a causa della diffusa denervazione simpatica periferica. Alcune tossine possono essere fattori causali, come l'avvelenamento da piombo, tallio o arsenico, o l'uso di alcuni farmaci come i farmaci chemioterapici della classe del cisplatino o gli alcaloidi della vinca, antiaritmici,farmaci come l'amiodarone o carenze vitaminiche come la carenza di vitamina B12. Possono verificarsi rari casi di origine familiare, come la neuropatia sensoriale e autonomica ereditaria (HSAN). Questi si dividono in: HSAN di tipo I, che è più leggero e inizia nella vita adulta, con coinvolgimento sensoriale e autonomo distale, e ulcere del piede; HSAN di tipo II, più raro, a partire dall'infanzia, con compromissione più diffusa e grave.8,19,31,33

Le eziologie autoimmuni possono giustificare varie presentazioni cliniche acute e subacute di pandisautonomia, con alcune somiglianze con la sindrome di Guillain-Barré (GBS). Tuttavia, nella pandisautonomia acuta, le fibre somatiche sono generalmente risparmiate, a differenza del GBS. Un certo grado di disfunzione autonomica è presente anche nella maggior parte dei casi di GBS.

 

Amiloidosi

L'amiloidosi può manifestarsi nelle seguenti forme:

1.     Nella forma più comune, nota come catena leggera (AL) o amiloidosi primaria, è presente un proliferazione clonale delle plasmacellule. Inizialmente, la neuropatia distale sensibile periferica progredisce a fibre larghe, con conseguente insufficienza autonomica di molteplici organi colpiti, come l'apparato digerente, inclusi esofago e intestino, sistema sudomotorio con anidrosi alternatacon sudorazione compensatoria, interessamento renale e sindrome nefrosica e interessamento cardiaco, con insufficienza cardiaca, aritmia e morte improvvisa. Nella valutazione autonomica si può riscontrare una compromissione dei sistemi simpatico e parasimpatico.

2.     L'amiloidosi familiare (FA), chiamata anche paramiloidosi o malattia di Corino Andrade,si trova nella forma autosomica dominante, originariamente descritta dal professore portoghese Dr. Corino de Andrade, nel 1952. Ha un'incidenza maggiore tra 20 e 40 anni di età, evolvendosi verso la morte a 10-12 anni.

Ha un fenotipo variabile, a seconda della regione geografica e della mutazione. Sono state descritte diverse forme, come: portoghese (tipo I) o Andrade, Rukovina o Indiana (tipo II), van Alien (tipo III) e il tipo finlandese (tipo IV). In Brasile sono state descritte alcune forme di questa patologia.La mutazione nel gene della transtiretina (TTR) è la più conosciuta e studiata, con varie mutazioni descritte in questa gen. Esordisce con sintomi di neuropatia periferica, che possono evolvere in grave disfunzione autonomica generalizzata, oltre a sintomi cardiologici, neurologici (polineuropatia periferica sensomotoria), visivi, genitourinari, renali e gastrointestinali. La diagnosi precoce è estremamente importante, mirando al trattamento e prevenendo la progressione. Il trapianto di fegato prima che la malattia sia avanzata può cambiarne il corso. Sono stati lanciati nuovi farmaci promettenti, come Tafamidis (stabilizzatori TTR), disponibile in Brasile, e Inotersen. 3) La forma secondaria (forma AA) è dovuta a patologie croniche, come artrite reumatoide, osteomielite, tubercolosi, insufficienza renale e la sua evoluzione dipende dal controllo della malattia sottostante. L'amiloidosi cardiaca è principalmente causata da AL o da transtiretintipo FA (ATTR) o dalla deposizione di proteina transtiretina di tipo selvaggio, una volta chiamata amiloidosi cardiaca senile. depositi TTR sono stati riscontrati nel 16% dei pazienti con stenosi aortica degenerativa e fino al 17% dei pazienti con insufficienza cardiaca a frazione di eiezione conservata. La prognosi dopo il coinvolgimento cardiaco è sfavorevole, con una sopravvivenza che varia da 2,5 a 3,6 anni. Su uno spessore della parete ventricolare sinistro significativamente aumentato (>14 mm), nonostante il basso voltaggio, l'elettrocardiografia può suggerire la diagnosi, integrata dalla risonanza magnetica nucleare cardiaca e dalla scintigrafia con pirofosfato di tecnezio.

Lo studio randomizzato ATTR-ACT, che valuta la sicurezza e l'efficacia di Tafamidis in pazienti con amiloidosi cardiaca, ha rivelato una riduzione di tutte le cause di mortalità e ricoveri ospedalieri dopo 30 mesi di follow-up, quindi Tafamidis ha iniziato a essere prescritto in questa patologia, per la classe funzionale (FC) I della NYHA (New York Heart Association) , II e III insufficienza cardiaca, principalmente nelle fasi iniziali. Questa è stata la prima terapia a mostrare una migliore sopravvivenza di questi pazienti.40 In molti casi di disautonomia, sono state identificate segnalazioni di infezioni virali recenti, in particolare da herpesvirus, EpsteinBarr e Coxsackie. Gli autoanticorpi contro i recettori gangliari dell'acetilcolina (AChr) sono stati trovati nel 50% dei pazienti con PAF, nel 7% dei pazienti con POTS e nello 0% nei controlli. L'assenza di questi anticorpi non esclude la diagnosi. Case report hanno dimostrato il successo terapeutico con l'applicazione di immunoglobuline in alcune di queste situazioni cliniche.

Nelle sindromi paraneoplastiche, più comunemente nei carcinomi polmonari a piccole cellule, la presenza di autoanticorpi, in particolare anti-Hu o ANNA- 1, è solitamente presente e le manifestazioni cliniche sono generalmente acute o subacute. La teoria autoimmune è rafforzata dalla comparsa di sintomi dopo condizioni virali, condizioni febbrili, dopo la vaccinazione e in pazienti con precedenti malattie autoimmuni, come tiroidite di Hashimoto, celiachia e lupus eritematoso sistemico. Gli studi hanno dimostrato che la teoria autoimmune può essere il meccanismo fisiopatologico delle forme "idiopatiche" di alcune sindromi disautonomiche, come l'insufficienza autonomica pura (PAF), la POTS o la sindrome da stanchezza cronica.

Sono stati descritti anche anticorpi anti-nicotinici del recettore colinergico. Gli autori hanno recentemente dimostrato il meccanismo con cui gli autoanticorpi causano vasodilatazione e tachicardia. Questi risultati possono avere importanti implicazioni terapeutiche. In presenza di anticorpi anti-acetilcolina, l'uso di farmaci come la piridostigmina può essere utile. In presenza di anticorpi adrenergici, i betabloccanti potrebbero essere la scelta migliore.

Malattia di Chagas

La disautonomia cardiaca è ben consolidata nella malattia di Chagas (ChD), in cui sono state descritte denervazione anatomica e anomalie funzionali in studi in vivo, post mortem e sperimentali.

Gli studi originali di Carlos Chagas hanno già richiamato l'attenzione sull'assenza di una risposta cronotropa all'atropina nei pazienti con malattia di Chagas.Oltre alla denervazione, sono state rappresentate anche altre anomalie del sistema nervoso autonomo, come ganglionite, neurite, fibrosi, atrofia e frammentazione delle fibre specializzate.

Il danno parasimpatico può essere rilevato in tutte le forme di ChD, inclusa la fase indeterminata e indipendente della funzione ventricolare sinistra.Questi dati sono stati corroborati da una meta-analisi che includeva sette studi che hanno valutato la modulazione autonomica cardiaca, utilizzando la variabilità RR durante il Valsalva manovra.Studi con metaiodobenzilguanidina I-123 (123I-MIBG) hanno rilevato una disfunzione simpatica di forma indeterminata in pazienti con malattia di Chagas senza disfunzione sistolica del ventricolo sinistro.La scintigrafia con 123I-MIBG è stata utilizzata anche per valutare la presenza e l'entità della disfunzione simpatica in pazienti con cardiomiopatia di Chagas e disfunzione ventricolare (EF≤45%). Gli autori hanno osservato un ridotto assorbimento di 123I-MIBG, indicando una disfunzione dei recettori simpatici e una perdita di integrità delle fibre simpatiche presinaptiche.Un aspetto che richiede ulteriori chiarimenti è il ruolo dei meccanismi immuno-mediati nella cardiomiopatia di Chagas. Infatti, molti studi hanno dimostrato la presenza di anticorpi che reagiscono con i recettori muscarinici cardiaci M2 e B1 adrenergici nel siero di pazienti con malattia di Chagas asintomatici.Questi autoanticorpi potrebbero svolgere un ruolo nella patogenesi della miocardite di Chagas, spiegando la neuromiopatia cardiaca , descritto nella fase indeterminata. Un altro argomento che è scarsamente valutato nella disautonomia di Chagas è l'indagine sull'ipotensione ortostatica. Nello studio ELSA-Brasil, i pazienti con sierologia ChD positiva avevano una maggiore associazione con ipotensione ortostatica (OR=2,29 — IC 95%: 1,2–4,2).In effetti, ci sono risultati incoerenti nella valutazione del controllo vascolare nella malattia di Chagas pazienti . Contrariamente ad altri disturbi con ampio coinvolgimento del SNA (ad esempio, DM e amiloidosi), la presenza di ipotensione ortostatica nella ChD non è solitamente descritta.La compromissione autonomica precoce della ChD suggerisce che la disautonomia cardiovascolare può essere associata ad un aumento della morbilità e della mortalità , aritmia cardiaca e morte improvvisa.Potrebbe essere uno dei pilastri centrali in diverse manifestazioni cliniche, come disfunzione diastolica e/o sistolica, dilatazione ventricolare, tachiaritmia e bradiaritmia e morte cardiaca improvvisa.La disfunzione deve essere un fattore determinante o predisponente di rischio fisiopatologico nella genesi dell'aritmia. Una maggiore vulnerabilità aritmogena si osserva nei casi con disfunzioni autonomiche più focali rispetto ai casi con lesioni più diffuse e significative, a causa di un maggiore grado di disconnessione del sistema nervoso centrale, con una minore suscettibilità all'interferenza del SNA nelle proprietà elettrofisiologiche cardiache. L'osservazione di tachicardia ventricolare sostenuta in pazienti con cardiomiopatia di Chagas, con funzione ventricolare conservata e denervazione simpatica miocardica regionale (rilevata dalla scintigrafia 123I-MIBG), nonché durante stress ortostatico in un paziente con lieve compromissione della funzione ventricolare e nessuna significativa anomalia elettrocardiografica al basale porta a un presunto ruolo della disfunzione autonomica nella fisiopatologia dei disturbi del ritmo nella cardiomiopatia di Chagas.

 

Classificazione delle sindromi cliniche


 

Neuropatia Autonomica Cardiovascolare (CAN)

CAN è un termine ampiamente utilizzato dalle Società del Diabete e della Neuropatia Autonomica per esprimere la compromissione del sistema nervoso autonomo cardiovascolare in presenza di diabete mellito, ma il termine non si limita a questa patologia. La CAN include il coinvolgimento del SNA, dalla fase preclinica, che può avere implicazioni prognostiche, come l'intolleranza al glucosio o il pre-diabete. (Figura 2) L'espressione ipotensione ortostatica neurogena, ampiamente utilizzata da aritmologi e cardiologi, lega la necessità della presenza di OH per definire la diagnosi, una situazione che, una volta rilevata, può rappresentare uno stadio tardivo e più grave, spesso con irreversibilità di la condizione.

 

Ipotensione ortostatica neurogena (nOH) e ipertensione supina

L'ipotensione ortostatica è definita dalla presenza di una ridotta pressione arteriosa sistolica (BP) di almeno 20 mmHg o di una pressione arteriosa diastolica di 10 mmHg o entrambi, entro 3 minuti dalla posizione ortostatica attiva o durante il tilt test .Nei pazienti con nOH si osserva una compromissione del sistema nervoso autonomo, caratterizzata dall'incapacità di fornire un'adeguata vasocostrizione e/o un adeguato aumento compensatorio della frequenza cardiaca (FC), sufficiente a mantenere la pressione arteriosa in posizione ortostatica. Nella maggior parte dei casi, questa disfunzione è attribuita all'insufficiente rilascio di noradrenalina dai nervi simpatici.

Mentre in nOH la ridotta vasocostrizione è dovuta a un danno permanente dell'attività simpatica efferente, nell'ipotensione ortostatica non neurogena (nnOH), include una varietà di cause, come l'uso di farmaci, antipertensivi, antidepressivi e agenti alfa-bloccanti (Tabella 1), oltre a deplezione di volume e malattie croniche che portano a decondizionamento.

È importante differenziare nOH da nnOH a causa della prognosi peggiore di nOH, con maggiore morbilità e mortalità per tutte le cause. Inoltre, gli studi sottolineano che la presenza di OH negli individui di mezza età predispone all'ipertrofia miocardica anche in assenza di ipertensione. L'incidenza di OH aumenta con l'età, così come l'ipertensione, il diabete e le malattie cardiovascolari o degenerative.

I pazienti con una delle cinque categorie seguenti sono a maggior rischio di nOH rispetto alla popolazione generale e dovrebbero essere esaminati di routine :

 

1.     Sospetta o diagnosticata qualsiasi malattia degenerativa associata a disfunzione autonomica, compreso il morbo di Parkinson , atrofia multisistemica, insufficienza autonomica pura o demenza da corpi di Lewy;

2.     Storia di cadute o sincopi inspiegabili;

3.     Presenza di neuropatia periferica;

4.     Età ≥70 anni con un alto grado di fragilità o uso di più farmaci;

5.     Vertigini o sim ortostatico aspecifico


 

Dopo aver identificato che un paziente è a rischio di ipotensione ortostatica, è importante misurare PA e FC in posizione supina (dopo 5 minuti da sdraiato) e nel primo e terzo minuto dopo la posizione ortostatica, che è considerata il gold standard per Diagnosi OH.Questi valori devono essere misurati anche dopo 5 minuti di ortostasi. Un metodo alternativo sarebbe prendere queste misurazioni dopo che il paziente è rimasto 5 minuti in posizione seduta,

quindi dopo 3 minuti in posizione ortostatica. Molti di questi pazienti presentano ancora ipertensione supina (pressione sistolica ≥140 mmHg e/o pressione diastolica ≥90 mmHg). In questa situazione, si raccomanda di considerare OH se c'è un calo della pressione sistolica ≥30 mmHg e/o diastolica ≥10 mmHg.

Le misurazioni della FC variano anche dalla posizione supina (e/o seduta) alla posizione ortostatica e aiutano per differenziare nOH da nnOH.Negli individui con OH, è previsto un aumento compensatorio della FC di almeno 15 bpm entro 3 minuti in posizione eretta. Se ciò non si verifica, l'OH è probabilmente neurogeno (purché non vi sia l'uso concomitante di farmaci cronotropi negativi o malattie del sistema di conduzione o paziente con pacemaker). Deve essere effettuata una revisione dei farmaci prescritti al fine di evitare effetti sulla risposta baroriflessa (tabella 1), in particolare gli alfa e beta-bloccanti e gli alfa-2 agonisti ad azione centrale


 

Alcuni pazienti possono avere ipotensione postprandiale, in particolare dopo pasti abbondanti ricchi di carboidrati, associati a bevande alcoliche. In queste condizioni, le misurazioni della PA in posizione supina e ortostatica devono essere eseguite prima e dopo il pasto, che di solito possono verificarsi fino a 90 minuti dopo il pasto. I sintomi dell'intolleranza ortostatica possono manifestarsi in pazienti senza ipotensione ortostatica rilevabile all'esame clinico a causa della ridotta vasoreattività periferica e del ritorno venoso. In questi casi, durante il monitoraggio emodinamico nel tilt test ortostatico si osserva una gittata sistolica ridotta. La risposta HR compensativa è sufficiente per mantenere la pressione sanguigna a livelli accettabili.

L'indagine complementare (tabella 2) viene applicata per scoprire potenziali cause non neurogene di OH.Se le misurazioni standardizzate della pressione sanguigna per la diagnosi di OH non sono efficaci per la diagnosi si possono adottare altri approcci:


 

1.     A. Consigliare al paziente di misurare PA e FC a casa in diverse situazioni: a. Quindici minuti dopo essere andato a letto la sera o prima di alzarsi la mattina;

2.     B. Tre minuti dopo aver assunto una posizione ortostatica, prima di assumere farmaci o ogni volta che compaiono i sintomi;

3.     Eseguire il tilt test ortostatico, che può documentare un OH precoce o tardivo;

4.     Eseguire il monitoraggio ambulatoriale della pressione arteriosa (ABPM) 24 ore su 24: il paziente deve prendere appunti su come sdraiarsi e alzarsi.

 

Quando la diagnosi di OH è confermata, è importante stabilire la gravità, che dipende dall'entità del calo della pressione sistolica, dal tempo di tolleranza nella posizione ortostatica e dall'entità dei sintomi alle attività quotidiane. Come stratificazione di questi pazienti è stata proposta una scala di valutazione da 1 a 4. Per i gradi 3 e 4, è consigliabile indirizzare il paziente a un centro specializzato nel trattamento dell'ipotensione ortostatica.

L'ipotensione ortostatica può essere presente solo nel 30-50% dei pazienti con insufficienza autonomica pura e nel 60-70% con atrofia sistemica.

 

Pandisautonomia e punteggi di valutazione

Molte patologie possono promuovere il globol coinvolgimento del SNA, con compromissione di vari apparati e organi. Si chiama pandisautonomia quando vi è evidenza di disautonomia sistemica: disautonomia cardiovascolare e disautonomia di vari organi. I pazienti con neuropatia autonomica cardiovascolare e/o ipotensione ortostatica neurogena devono essere interrogati sui sintomi specifici in altri sistemi. Alcuni questionari possono essere utilizzati per una migliore valutazione clinica, come l'ASP (Autonomic Symptom Profile), che contiene 73 domande e il COMPASS (Composite Autonomic Symptom Scale), che utilizza la scala precedente e quantifica la gravità delle anomalie. La convalida di questi questionari non è stata effettuata in diversi contesti clinici. Tuttavia, gli elementi che lo compongono possono essere utilizzati come strumento di screening nel sospetto di compromissione di altri organi.Più recentemente, è stato sviluppato e validato un nuovo punteggio Survey of Autonomic Sintomi (SAS), che mostra una migliore sensibilità


nel rilevare le neuropatie autonomiche lievi, che non richiedono metodi complementari, e può essere un buon strumento clinico per la diagnosi precoce della neuropatia autonomica .


Sindrome da stanchezza cronica

Attualmente è considerata una malattia sistemica cronica che influisce profondamente sulla qualità della vita dei pazienti. È stata chiamata stanchezza cronica o encefalomielite mialgica a causa della documentazione di anomalie del sistema nervoso centrale e autonomo. Questa sindrome colpisce circa 2,5 milioni di individui di tutte le età negli Stati Uniti e riduce drasticamente la capacità produttiva. È una malattia complessa che comporta la deregolazione del sistema nervoso centrale, del sistema immunitario, con disfunzioni del metabolismo energetico cellulare e del trasporto ionico, oltre ad anomalie cardiovascolari. È caratterizzata da stanchezza persistente e ricorrente dopo l'esercizio, senza altra causa che spieghi l'origine dei sintomi .

Gli esami di laboratorio di routine sono generalmente normali. Si riscontra comunemente un'alterata regolazione autonomica del sistema vascolare, specialmente nella risposta carente alla posizione ortostatica, con conseguente elevata associazione con disautonomia. La neuroinfiammazione può avere diversi fattori scatenanti: infezione cerebrale (virus dell'herpes cronico), autoanticorpi, neurotossine o stress cronico e processi infiammatori extracerebrali, compreso l'intestino. Bassi livelli di neuroinfiammazione innescano anomalie comportamentali protettive, come attività ridotta, appetito ridotto e aumento del sonno.

La risonanza magnetica funzionale in pazienti con affaticamento cronico ha dimostrato risposte diverse agli stimoli visivi e uditivi e ai test di memoria, nonché anomalie nella connettività tra le aree del cervello. La tomografia a emissione di positroni ha dimostrato neuroinfiammazione diffusa e livelli elevati di lattato, che sono correlati ai gradi di affaticamento. Nel liquido spinale c'è un più alto tasso di proteine legate alla lesione e alla riparazione muscolare.

Sono state anche descritte anomalie metaboliche, con conseguente ridotta generazione di energia cellulare da diverse fonti: ossigeno, zucchero, lipidi e aminoacidi, con elevati livelli di stress ossidativo e acido nitrico. Molti metaboliti risultano essere al di sotto dei livelli normali.

Questa condizione ipometabolica si osserva in alcuni animali in letargo e consente agli animali minacciati di rallentare il processo metabolico del consumo di energia per preservare le funzioni vitali.

Le anomalie del sistema nervoso autonomo includono frequenza cardiaca e pressione sanguigna anormali durante la posizione ortostatica prolungata, che non sono sufficienti per fornire la diagnosi di POTS o ipotensione ortostatica, ma sono associate a un flusso cerebrale ridotto e causano sintomi. Nei test provocatori di sfide fisiche, ortostatiche e mentali, si osservano vari sintomi, specialmente dopo 12-24 ore di attività, noti come "malessere post-sforzo". I pazienti hanno ancora difficoltà a estrarre ossigeno durante lo sforzo, con conseguente riduzione della soglia anaerobica.

Nell'ultimo decennio si è verificato un allarmante aumento di pazienti con altre morbilità associate, come dolore cronico e compromissione funzionale.Gli stessi criteri diagnostici possono essere applicati: affaticamento cronico, dolore cronico incluso mal di testa, disturbi del sonno, disturbi dell'umore, malessere post-sforzo,intolleranza ortostatica e all'esercizio e difficoltà a mantenere la normale capacità funzionale prima della comparsa dei sintomi. L'intolleranza ortostatica è definita dalla presenza di vertigini, stordimento, torbidità visiva e presincope, che peggiorano in posizione ortostatica e si alleviano con la postura orizzontale. Le malattie croniche associate all'affaticamento cronico, così come l'affaticamento cronico da solo, si verificano in genere dopo un evento scatenante: infezioni virali, batteriche o fungine, interventi chirurgici, incidenti stradali, gravidanza, vaccinazioni o dopo un periodo prolungato di stress fisico o mentale. Recentemente, è stato dimostrato che il contagio da nuovo coronavirus (COVID-19) affect diverse aree del sistema nervoso, con casi sospetti di affaticamento cronico segnalati, che causano preoccupazione per la possibilità di un marcato aumento di questa condizione.

 

In alcuni casi, non viene identificato alcun fattore precipitante, ma potrebbe esserci una storia familiare di sintomi simili nei parenti di primo grado, suggerendo una componente genetica. Molti pazienti sviluppano ansia e depressione secondaria a malattie croniche o come parte delle anomalie fisiopatologiche della malattia sottostante. Un numero significativo di pazienti ha marcatori autoimmuni e infiammatori. I risultati obiettivi includono: intolleranza ortostatica al tilt test, disfunzione autonomica e neuropatia delle piccole fibre (nei test di funzionalità autonomica), ipovolemia e anomalie nei test di risonanza magnetica funzionale (MRI), tomografia computerizzata a emissione di fotoni singoli (SPECT) o tomografia a emissione di positroni ( Scansione animale). La risonanza magnetica convenzionale mostra solo risultati non specifici. Nonostante le recenti scoperte, non esiste ancora un metodo altamente sensibile e specifico per una diagnosi accurata, poiché non esiste un trattamento efficace. Nell'ambito del trattamento delle malattie croniche associate all'affaticamento cronico, la psicoterapia, la terapia cognitivo comportamentale e la terapia occupazionale possono migliorare lo stato funzionale e ridurre la sofferenza di questi pazienti. I farmaci sono generalmente usati per mal di testa, dolore neuropatico, tensione muscolare, sintomi gastrointestinali e disturbi del sonno. È estremamente utile separare le diverse eziologie della fatica cronica. La sindrome da attivazione dei mastociti può causare sintomi di affaticamento cronico o POTS. In tal caso, gli antistaminici possono essere utili. Nelle malattie del tessuto connettivo, i farmaci antinfiammatori, la terapia immunomodulante come la clorochina o l'immunoglobulina endovenosa e i corticosteroidi possono essere utilizzati per controllare il dolore e l'affaticamento articolare.


Sindrome da stanchezza cronica — Nuovi criteri

Recentemente è stato raccomandato di rinominare la stanchezza cronica

Malattia da intolleranza sistemica allo sforzo, con nuovi criteri diagnostici:


1. Fatica inspiegabile e conseguente invalidità professionale per di più

superiore a 6 mesi;

2. Malessere post-sforzo;

3. Sonno non restauratore;

4. Compromissione cognitiva o intolleranza ortostatica.


Sindrome da Tachicardia Ortostatica Posturale (POTS)

È definita come una risposta cronotropa esagerata al passaggio dalla postura orizzontale all'ortostasi, persistente e associata a sintomi di intolleranza ortostatica (OI).È la causa più comune di OI nei giovani popolazione. Colpisce da 500.000 a 3.000.000 di individui nei soli Stati Uniti, la maggior parte dei quali sono donne (4:1), di età compresa tra 15 e 25 anni o all'inizio della loro vita professionale.Aumento sostenuto della frequenza cardiaca (FC) ≥30 bpm (≥40 bpm se <20 anni) o FC ≥120 bpm si osservano nei primi 10 minuti in posizione ortostatica o durante il tilt test, senza ipotensione ortostatica classica associata. Può verificarsi una leggera diminuzione della pressione sanguigna. Generalmente si individuano uno o più fattori scatenanti: stress acuto come gravidanza, intervento chirurgico, precedente infezione, vaccino o evento traumatico. Tra le infezioni più comuni ci sono: il virus della mononucleosi (18,6%), respiratorio (18%) e gastrointestinale (11,4%).

In una valutazione preliminare dei pazienti con sospetta POTS, oltre all'anamnesi e alla esame, i segni vitali devono essere presi in posizione supina e ortostatica. La storia clinica mira a studiare le potenziali cause della tachicardia ortostatica, compresi i potenziali fattori scatenanti. I sintomi di POTS sono solitamente esacerbati da esercizio, clima caldo, disidratazione e assunzione di alcol. L'elettrocardiografia e il monitoraggio ambulatoriale dell'ECG devono essere eseguiti per escludere potenziali cause primarie di tachicardia e l'ecocardiografia e il test da sforzo per verificare la presenza di cardiopatie strutturali e la risposta della frequenza cardiaca allo sforzo. I test di funzionalità tiroidea, così come l'emocromo, dovrebbero far parte della routine investigativa, per escludere cause secondarie di tachicardia. Il tilt test ortostatico può essere utile per ottenere parametri emodinamici e tolleranza alla posizione ortostatica. La valutazione autonomica estesa, con l'analisi di vari parametri emodinamici durante il tilt test, è altamente raccomandata nell'indagine e nella diagnosi eziologica differenziale dei POTS.

I sistemi di monitoraggio continuo e non invasivo della PA e dell'ECG, associati alle misurazioni della bioimpedenza, consentono di valutare il volume sistolico, le resistenze vascolari periferiche e la gittata cardiaca, consentendo di identificare il tipo di disturbo emodinamico riscontrato nei pazienti con POTS (Figure 4 e 5) . POTS è una sindrome eterogenea risultante da diversi meccanismi fisiopatologici non esclusi. Si può classificare in cinque tipologie, a seconda del meccanismo fisiopatologico prevalente: Neuropatico, ipovolemico, iperadrenergico, secondario ad anomalie della noradrenalina o attivazione dei mastociti, e correlata all'ipermobilità articolare (sindrome di Ehlers-Danlos).

 

Nella forma neuropatica, il meccanismo principale è la compromissione della vasoreattività periferica dovuta alla denervazione prevalentemente simpatica. In questi casi il volume sanguigno si accumula negli arti inferiori in posizione ortostatica e l'attivazione del sistema simpatico provoca tachicardia riflessa, non sempre compensatoria. Circa il 50% di questi pazienti presenta anche denervazione sudomotoria periferica, suggerendo una denervazione simpatica post-gangliare. Nella forma ipovolemica, il 70% dei pazienti presenta ipovolemia a causa di un'eccessiva ritenzione di liquidi nel compartimento inferiore del corpo. C'è tono ridotto, capacità venosa aumentata e volume sistolico ridotto durante il tilt test. Questa ipovolemia centrale provoca l'attivazione adrenergica da parte dei barocettori e un'esacerbata tachicardia riflessa compensatoria. Molti pazienti in questo gruppo hanno un volume sanguigno totale ridotto, sia nel plasma che nelle cellule del sangue.

Paradossalmente, alcuni di questi pazienti hanno bassi livelli di renina plasmatica e attività dell'aldosterone e alti livelli di angiotensina II.

Nella forma iperadrenergica, un'eccessiva attivazione adrenergica provoca sintomi che includono palpitazioni, sudorazione, tremori, ansia e persino ipertensione innescata dall'attività fisica o dalla stimolazione emotiva. La forma iperadrenergica primaria è caratterizzata da livelli elevati di noradrenalina plasmatica dovuti alla maggiore produzione (1000–2000 pg/ml), che si verificano nel 5-10% dei casi.

 

La forma secondaria è costituita da un gruppo eterogeneo suddiviso in 3 categorie principali:


1.     ridotta clearance della noradrenalina sinaptica (mutazione della perdita di funzione);

2.     disturbo da attivazione dei mastociti — caratterizzato dalla presenza di un'elevata metilistamina urinaria;

3.     blocco farmacologico del trasporto della noradrenalina da parte di farmaci che inibiscono tale trasporto, come gli antidepressivi triciclici e altri farmaci anfetaminici, quest'ultimo il tipo più frequentemente riscontrato.


Nella sindrome di Ehlers-Danlos, una malattia del tessuto connettivo, con iperelasticità cutanea e ipermotilità articolare, il 70% degli individui ha POTS e il 18% dei pazienti con POTS ha criteri diagnostici per la sindrome di Ehlers-Danlos, considerata un meccanismo alla base della sindrome.

 

Nei pazienti con POTS con sindrome da attivazione dei mastociti, può essere presente un fattore autoimmune. Questi pazienti hanno arrossamento della pelle e ipertensione associata a tachicardia ortostatica. Non è ancora chiaro se l'attivazione simpatica causi la degranulazione dei mastociti o se l'attivazione dei mastociti causi vasodilatazione.

Nei pazienti refrattari, dovrebbe essere presa in considerazione un'ampia valutazione presso un centro specializzato in test autonomici. Le manovre di Valsalva con misurazione della PA battito a battito possono mostrare una fase 4 esagerata, che rivela un'eccessiva attività simpatica. La misurazione dell'adrenalina e della noradrenalina plasmatica in posizione supina e ortostatica può essere utile per identificare i casi di iperadrenergica, così come l'analisi del sodio urinario nelle 24 ore nei casi di deplezione di volume.

L'ansia e l'ipervigilanza sono spesso comuni nei pazienti con POTS. Tuttavia, l'aumento della FC non è dovuto a una condizione di ansia, ma a un'anomalia fisiologica. Tuttavia, la valutazione psicologica e il follow-up possono essere utili nella gestione clinica di questi pazienti.

Il decondizionamento fisico è comune a tutte le forme di POTS.

In questi pazienti sono presenti molteplici parametri associati al decondizionamento:

_area e massa cardiache ridotte (16%),

_volume sanguigno ridotto (20%)

_e consumo di picco di ossigeno ridotto (VO2), rispetto ai controlli sedentari.

Sia il riposo a letto che il decondizionamento riducono la sensibilità baroriflessa per produrre vasocostrizione. In uno studio per la registrazione internazionale dei POTS, il condizionamento fisico progressivo ha mostrato un'espansione del volume e un aumento dell'area cardiaca dei pazienti, con conseguente miglioramento significativo dei sintomi. In questo studio, il 71% dei pazienti che hanno completato il programma di formazione non aveva diagnosi di POTS. In un piccolo gruppo seguito da 6 a 12 mesi, anche il risultato è stato mantenuto.

Il protocollo prevedeva 8 mesi di allenamento progressivo con esercizio aerobico (3 sedute a settimana) associate a 2 sedute settimanali di esercizio di potenziamento muscolare a bassa resistenza, partendo in posizione supina e progredendo fino alla posizione ortostatica. Rispetto ai beta-bloccanti, l'esercizio ha mostrato una migliore qualità della vita e una risposta neuroumorale normalizzata, essendo considerata la classe IIa di indicazione nelle linee guida internazionali.

Non esiste una raccomandazione di classe I per il trattamento della POTS. Le misure non farmacologiche comprendono l'aumento dell'assunzione di liquidi a 2–3 litri/giorno e di sale a 10–12 grammi/giorno. Per gli scompensi acuti (classe IIb) si raccomanda l'infusione fino a 2 litri di soluzione fisiologica.Se le misure non farmacologiche non sono efficaci, il trattamento farmacologico può essere stabilito in base al tipo di disturbo identificato (fFg. 4 e 5) o all'algoritmo modificato proposto da Bryarly et al. (Figura 6).

 

Sindrome da Stanchezza Cronica x Sindrome da Tachicardia Ortostatica Posturale(POTS)

La sindrome da tachicardia posturale ortostatica (POTS) è stata trovata nel 29% dei pazienti con sindrome da stanchezza cronica, mentre quasi il 50% dei pazienti POTS hanno la sindrome da stanchezza cronica.


Il fludrocortisone può essere utile nell'espansione del volume, ma il suo effetto non è stato ancora testato in ampi studi clinici. Midodrina è un agonista alfa-1 adrenergico che aumenta la contrazione delle vene e delle arterie. Questo farmaco riduce significativamente la FC, ma in misura minore rispetto all'infusione di soluzione salina. Ha un'azione rapida e un tempo di metabolizzazione e deve essere utilizzato 3 volte al giorno, mentre il paziente è attivo, evitando la potenziale ipertensione notturna. Farmaci come la midodrina associata a una bassa dose di beta-bloccante non selettivo (propranololo), fludrocortisone e piridostigmina sono utili nelle forme disautonomiche e ipovolemiche di POTS. Nella forma iperadrenergica possono essere efficaci la clonidina o l'alfa-metildopa (classe Iib).

La modifica del nodo senoatriale mediante radiofrequenza non è raccomandata e può essere dannosa, in quanto elimina il meccanismo compensatorio della bassa gittata cerebrale, che è la tachicardia sinusale, innescata da l'azione baroriflessa. Sintomi concomitanti, come mal di testa e disturbi del sonno o problemi gastrointestinali sono spesso visti nei POTS e dovrebbero essere trattati in modo appropriato, così come dovrebbe essere presa in considerazione la terapia cognitivo-comportamentale.
 

Ipersensibilità del seno carotideo e cardioablazione

La prevalenza dell'ipersensibilità del seno carotideo (CSH) varia con l'età. È estremamente raro negli individui di età inferiore ai 50 anni e aumenta esponenzialmente con l'età. Nei pazienti con sincope e di età superiore ai 60 anni, è stata osservata una risposta anormale del seno carotideo fino al 22,3%. Pertanto, è un reperto comune nei pazienti anziani senza sincope, soprattutto se affetti da malattie cardiovascolari. Per questo motivo, vi è consenso sul fatto che per la diagnosi della sindrome da ipersensibilità del seno carotideo vi sia la riproduzione dei sintomi clinici durante il massaggio del seno carotideo e una precedente storia di sincope spontanea, indicativa di origine riflessa.

Massaggio del seno carotideo positivo, ma nessuna storia di sincope, definisce solo l'ipersensibilità del seno carotideo e non la sindrome clinica (Tabella 6). Il massaggio del seno carotideo è un'indicazione di classe I nelle linee guida internazionali per i pazienti >40 anni, con sincope di origine sconosciuta, compatibile con il meccanismo riflesso (classe I).Il massaggio è, tuttavia, controverso, poiché i pazienti asintomatici possono presentare anomalie emodinamiche con sintomi durante manovra. Tuttavia, se la sincope è di origine indeterminata e la risposta al massaggio del seno carotideo, nella forma cardioinibitoria, riproduce il sintomo clinico, allora è una presunta causa di sincope, poiché l'uso di un pacemaker in questo gruppo di pazienti ha migliorato i sintomi della sincope in alcuni studi.Forse il modo migliore per confermare la causa della sincope in questo contesto sarebbe l'ECG a lungo termine monitoraggio (loop esterno o impiantabile). Sebbene questa tecnica (a crochet esterno o impiantabile) sia più accurata per diagnosticare casi di ipersensibilità del seno carotideo nella forma cardioinibitoria, non sarebbe in grado di identificare le forme di ipersensibilità vasodepressiva.Il massaggio del seno carotideo dovrebbe essere preferibilmente eseguito con battito continuo. -monitoraggio della pressione arteriosa e dell'elettrocardiogramma. È più sicuro se eseguito presso l'impianto di test di inclinazione. La manovra va eseguita con il viso del paziente ruotato lateralmente, in posizione supina e, se negativa, va ripetuta in posizione ortostatica, su ciascun lato, per un massimo di 10 secondi di compressione, nel sito di maggiore pulsazione carotidea, ad angolo formato dalla mandibola, dalla cartilagine cricoidea e dal margine anteriore del muscolo sternocleidomastoideo. Dovrebbe essere evitato nei pazienti con soffio carotideo prima di un'adeguata valutazione. Sebbene le complicanze gravi siano rare (0,24%), deve essere considerato il rischio di attacco ischemico transitorio, soprattutto per i pazienti che hanno precedentemente sperimentato questo evento, nonché di ictus o stenosi dell'arteria carotidea >70%, poiché si tratta di controindicazioni alla manovra. Il seno carotideo è un barocettore che risponde allo stiramento della parete, come con una pressione arteriosa elevata.In questa situazione, vi è un aumento del tono vagale e una riduzione del tono simpatico. Altrimenti, con una pressione arteriosa ridotta e una tensione della parete vascolare ridotta, si verifica una riduzione dei trigger dei barocettori, con conseguente attenuazione dell'azione vagale. Gli stimoli baroriflessi vengono inviati dal seno carotideo al nucleo del tratto solitario, dove si trova un gran numero di neuroni cardiovascolari. Sebbene la fisiologia del baroriflesso del seno carotideo sia ragionevolmente ben compresa, la fisiopatologia della CSH rimane poco chiara. Sono stati considerati tre principali meccanismi fisiopatologici:

Aterosclerosi: teoricamente, una ridotta compliance dei vasi potrebbe comportare una riduzione del flusso afferente dell'impulso baroriflesso. Tuttavia, è stato dimostrato che la porzione afferente del riflesso del seno carotideo è intatta negli individui con CSH.

Denervazione del muscolo sternocleidomastoideo:con l'età, denervazione del muscolo sternocleidomastoideo (dimostrata dall'elettromiografia), riducendo così le informazioni inviate al nucleo del tratto solitario, mentre i barocettori del seno carotideo continuano a inviare segnali adeguati allo stesso nucleo, generando uno squilibrio informativo. Pertanto, il movimento della testa può provocare segnali afferenti solo dal seno carotideo, interpretati dal nucleo del tratto solitario come un aumento della PA, innescando una brusca riduzione della PA e della FC.

Disfunzione autonomica generalizzata: recentemente è stata dimostrata un'elevata attività simpatica in soggetti con CSH, sintomatica o asintomatica, che suggerisce una disfunzione autonomica generalizzata. Le manifestazioni cliniche più comuni di CSH sono sincope, presincope o capogiro durante le manovre con cambiamento della posizione della testa. La perdita di coscienza, così come il recupero, si verificano generalmente all'improvviso. Le lesioni risultanti da cadute sono quindi comunemente osservate. I pazienti anziani possono riferirsi agli episodi come cadute ricorrenti, senza una causa apparente. Potrebbero non segnalare i cambiamenti nella posizione della testa durante l'autunno. Per quanto riguarda il trattamento della forma vasodepressiva di CSH, gli studi con midodrina e fludrocortisone hanno mostrato un miglioramento dei sintomi della sincope e presincope rispetto al placebo. Tuttavia, per i pazienti con la forma cardioinibitoria, l'impianto definitivo di pacemaker è stato il trattamento di scelta. La decisione di impiantare un pacemaker dopo un singolo episodio di sincope dipenderà dalle conseguenze e dalla gravità della lesione risultante da questo episodio. Alcuni piccoli studi osservazionali randomizzati hanno mostrato un miglioramento dei sintomi clinici dopo l'impianto.Tuttavia, studi randomizzati in cieco che hanno confrontato pacemaker bicamerali con pacemaker bicamerali senza stimolazione attiva (disattivata) non hanno mostrato miglioramenti significativi nei pazienti con cadute inspiegabili.Né gli studi randomizzati su larga scala che testano l'uso del pacemaker in forma cardioinibitoria, sollevando dubbi sulle raccomandazioni delle attuali linee guida.D'altra parte, una meta-analisi di tre studi ha mostrato una recidiva del 9% di sincope nei pazienti con stimolazione attiva, contro il 38% nel gruppo di controllo (senza pacemaker).

Questa meta-analisi e altri studi di revisione sono alla base del supporto per le attuali raccomandazioni per l'impianto di pacemaker con livello di indicazione di Classe IIa, nelle linee guida americaneed europeesulla sincope. Anche la denervazione del seno carotideo mediante irradiazione o endoarteriectomia è stata considerata in passato un'opzione terapeutica.Per quanto riguarda la prognosi, non vi è stata alcuna differenza di mortalità tra i pazienti con e senza CSH rispetto ai soggetti della stessa età.Tuttavia, le conseguenze di un infortunio derivante da una caduta in un paziente anziano non può essere adeguatamente stimato. Pertanto, i pazienti devono essere informati che il rischio di sincope ricorrente deve essere ridotto, ma possono persistere sintomi minori, inclusa la pre-sincope, anche con le terapie implementate. Un'altra strategia terapeutica molto promettente per la sincope riflessa risultante dall'attività vagale esacerbata è una tecnica nota come cardioneuroablazione, che consiste nel modificare l'attività vagale mediante ablazione con catetere, utilizzando l'energia a radiofrequenza.Pachon et al.103 hanno osservato che quando le fibre nervose si mescolano con le cellule del miocardio, producono cambiamenti nella loro conduzione, da quella compatta (conduzione uniforme con frequenza principale di 40 Hz, che si verifica intorno a cellule molto ben collegate) a conduzione fibrillare (conduzione con potenziali frazionari con frequenza maggiore di 100 Hz). Gli autori hanno utilizzato il pattern miocardico fibrillare (che si trova principalmente nella regione del nodo del seno e del nodo atrioventricolare) come marker dell'interfaccia neuromiocardica e dei siti target per la cardioneuroablazione e hanno ottenuto un miglioramento clinico degli episodi di sincope.In letteratura sono stati descritti risultati entusiasmanti con ablazione miocardica fibrillare attorno al nodo seno-atriale e al nodo atrioventricolare. Durante la procedura di ablazione, la scomparsa dei potenziali ad alta frequenza in queste aree ha comportato un miglioramento della funzione sinusale e nodale.La cardioablazione è stata utilizzata per trattare i pazienti con ipersensibilità del seno carotideo e può essere un'alternativa all'impianto di un pacemaker, specialmente nei giovani, poiché questi sono più vulnerabili alle complicanze a lungo termine.In sintesi, l'ablazione dei plessi gangliari può promuovere una significativa riduzione dell'attività vagale, nel seno e nei nodi atrioventricolari, ed è efficace nel ridurre i sintomi nei pazienti con grave bradicardia neuromediata. A causa delle diverse tecniche impiegate, sarebbero necessari studi multicentrici randomizzati per definire l'efficacia, la tecnica migliore, la sicurezza e la riproducibilità del metodo.

 

Tachicardia sinusale inappropriata (IST)

Il primo caso di tachicardia sinusale inappropriataia (IST) è stato descritto in letteratura nel 1939 da Codvelle e Boucher.Attualmente si stima una prevalenza dell'1,2% nella popolazione generale.È considerata una condizione cronica, ma poco si sa sulla sua evoluzione e mortalità. Il suo meccanismo è poco conosciuto,compreso l'aumentata automaticità del nodo del seno, ipersensibilità

beta-adrenergica, ridotta attività parasimpatica e ridotta modulazione neuroormonale. L'insorgenza dei sintomi è solitamente associata a un evento stressante, come il divorzio dei genitori di adolescenti, la separazione o un altro evento familiare importante. I sintomi che di solito si trovano sono palpitazioni, vertigini e sincope. Possono verificarsi anche disagio addominale, sudorazione, mal di testa, torbidità visiva, affaticamento, ansia, intolleranza all'esercizio, mialgia e dolore toracico. L'anamnesi e l'esame obiettivo devono essere eseguiti per identificare le potenziali cause di tachicardia, quali: ipertiroidismo; medicinali; uso di sostanze nascoste; trigger psicologici; attacchi di panico e per escludere POTS, considerando che entrambe le condizioni condividono gli stessi sintomi (Tabella 7). I pazienti devono essere studiati per l'ipovolemia, che si osserva in alcuni casi. Tuttavia, è necessario escludere una cardiopatia strutturale per la diagnosi di IST. Nella storia naturale dei pazienti con TSI, in generale, non vi è alcun peggioramento della funzione ventricolare dovuto alla tachicardia.

Tuttavia, ci sono rare descrizioni di casi isolati di tachicardiomiopatia, che mettono in discussione l'ipotesi che la TSI sia sempre una condizione benigna.

Prove da stress possono essere utili per documentare una tachicardia esagerata in risposta all'esercizio. I test autonomici cardiovascolari, inclusa la risposta HR alla manovra di Valsalva, la respirazione profonda e la posizione ortostatica, così come la variabilità HR e la sensibilità baroriflessa, non hanno mostrato utilità clinica e, pertanto, non dovrebbero essere impiegati di routine.

 

Tachicardia sinusale inappropriata (IST)

E’ caratterizzata da frequenza cardiaca a riposo maggiore di 100 bpm e la FC media maggiore di 90 bpm su 24 h Holter negli adolescenti e nei giovani adulti. Si verifica più comunemente nelle donne, senza una causa. È associato a vari sintomi gravi e spesso debilitanti, in particolare palpitazioni, vertigini e sincope

 

Le persone con TSI di solito subiscono una significativa perdita di qualità della vita. Non ci sono studi clinici prospettici controllati con placebo per gli interventi terapeutici utilizzati nel trattamento e alcuni sintomi possono persistere nonostante il controllo delle risorse umane. Ci sono alcune prove che l'ivabradina, a una dose da 5 a 7,5 mg, due volte al giorno, può migliorare la qualità della vita.

Inoltre, sembra che l'ivabradina possa avere benefici se associata ai beta-bloccanti (metoprololo).I beta-bloccanti da soli non sono utili e possono causare effetti collaterali. Sono stati proposti altri trattamenti, quali: farmaci come il fludrocortisone; clonidina; eritropoietina; misure non farmacologiche, come calze elastiche compressive; esercizi fisici e, raramente, ablazione con radiofrequenza, che possono comportare rischi di lesione del nodo del seno, richiedendo l'impianto di un pacemaker cardiaco.I pazienti con TSI di solito richiedono un'attenzione speciale e cambiamenti nello stile di vita.

 

 

Manifestazioni cliniche generali e cardiovascolari

Le patologie che colpiscono il sistema nervoso autonomo (SNA) possono manifestarsi in modi diversi, a seconda dell'eziologia, del grado di menomazione, della durata della malattia, della presenza di comorbidità, dell'età o dell'uso di farmaci associati. Molti sintomi possono essere completamente debilitanti, come un forte dolore nella neuropatia periferica e cadute o sincope nelle neuropatie autonomiche. La progressione verso una grave intolleranza ortostatica può verificarsi nei casi più avanzati di disautonomie, con grave ipotensione ortostatica precoce e ipertensione supina, che rendono difficile il trattamento (Tabella 1).

Metodi di indagine

 

Il Sistema Nervoso Autonomo (SNA) è ragionevolmente complesso, il che rende difficile investigarlo e interpretarlo all'inizio. Tuttavia, alcuni test sono semplici, facili da eseguire e forniscono informazioni preziose sui suoi difetti. Possono essere eseguiti mediante moderne apparecchiature informatiche o mediante semplici elettrocardiogrammi digitali in grado di registrare le prove, gli intervalli RR, consentendo adeguate misurazioni dei rapporti tra le loro variazioni.

Gli obiettivi di questa valutazione sono:

a) Confermare la diagnosi;

b) mettere in scena la gravità della disfunzione;

c) identificare anomalie subcliniche;

d) Monitorare l'evoluzione della malattia.

Per l'esecuzione efficace dei test autonomici, il paziente deve essere riposato e calmo. Il laboratorio di valutazione autonomica dovrebbe essere un luogo tranquillo, adeguatamente riscaldato e leggermente oscurato.

 

Test dei riflessi autonomi cardiovascolari (test di funzionalità cardiovagale)

Questi test sono stati descritti da Ewing, negli anni '70, e oggi sono i test di riferimento per la diagnosi della neuropatia autonomica cardiovascolare (CAN). Hanno una buona sensibilità e specificità e devono essere eseguiti in presenza di sintomi indicativi di disautonomia e precoce nei pazienti con patologie che includono il diabete, che possono evolvere in CAN, anche nella fase di intolleranza al glucosio (Figura 1). I test sono suddivisi in metodiche che valutano la funzione simpatica e parasimpatica, che sono di solito anormale prima, specialmente nel diabete. Risultati anomali in un metodo dei 3 test cardiovascolari implicano una neuropatia autonomica precoce o incerta. Il test deve essere ripetuto dopo 1 anno per conferma e valutazione dell'evoluzione. La presenza di 2 test positivi è confermativa per la CAN. L'associazione dell'ipotensione ortostatica con 2 test positivi implica disautonomia avanzata e prognosi peggiore. Questi test richiedono un'adeguata valutazione e preparazione, con la sospensione di alcuni farmaci che possono alterare l'analisi della frequenza cardiaca e del SNA. Una corretta valutazione di questo test non è possibile in pazienti con aritmie frequenti (più di 6 battiti ectopici al minuto), fibrillazione atriale, pacemaker cardiaco e tremori accentuati e pazienti non collaborativi.

 

Test dei riflessi autonomi cardiovascolari(test di funzionalità cardiovagale)

Questi sono stati descritti da Ewing negli anni '70. Sono il gold standard

test nella diagnosi di Neuropatia Autonomica Cardiovascolare (CAN).

Hanno una buona sensibilità e specificità e dovrebbero essere eseguiti in presenza di sintomi indicativi di disautonomia e precocemente in pazienti con patologie come il diabete, che possono evolvere in CAN, anche nello stadio di intolleranza al glucosio.

Possono essere eseguite mediante moderne apparecchiature informatiche o mediante semplici elettrocardiogrammi digitali, che possono registrare i test, gli intervalli RR, consentendo adeguate misurazioni dei rapporti tra le variazioni degli intervalli RR più lunghi e quelli più brevi.

 

 

Test Respiratorio (Quoziente Respiratorio E/I)

 Questo metodo analizza il rapporto (quoziente) tra il ciclo RR più alto all'espirazione diviso per il ciclo RR più grande all'inspirazione: vengono eseguiti 3 cicli di 1 minuto ciascuno, con intervalli di 1 minuto tra i test, consentendo di valutare il sistema parasimpatico. I cicli di inspirazione ed espirazione sono lenti e profondi, con un ciclo respiratorio totale della durata di 10 secondi. Accentua l'aritmia respiratoria sinusale osservata negli individui normali. La risposta normale è un'accelerazione della frequenza cardiaca durante l'inspirazione e una decelerazione durante l'espirazione. In sintesi, la frequenza cardiaca viene registrata per 1 minuto (6 cicli di respirazione lenta e profonda della durata di 10 secondi ciascuno). La differenza tra la frequenza cardiaca massima e minima, o il rapporto tra queste due (rapporto E:I), viene registrata e misurata in millisecondi. Di solito, le ampiezze respiratorie sono mediate sui 6 cicli. Questo è un test che valuta la risposta parasimpatica allo stimolo respiratorio. I pazienti con disautonomia possono sperimentare un'oscillazione della frequenza cardiaca ridotta o assente durante la respirazione profonda. La perdita dell'aritmia sinusale respiratoria può essere uno dei primi segni di neuropatia autonomica diabetica. I valori fisiologici normali della differenza di ampiezza sono considerati superiori a 15 bpm. Tra 11-14 bpm, borderline e sotto i 10 battiti sarebbero patologici. Il rapporto E:I (frequenza cardiaca massima misurata in millisecondi durante l'espirazione zione divisa per la frequenza cardiaca massima durante l'inspirazione) negli individui normali deve essere maggiore di 1.2.11-15 Questi valori devono essere adeguati all'età e al sesso.

 

Test di Valsalva — (Quoziente di Valsalva)

In questo test si misura la relazione tra il più grande ciclo RR nella fase di rilassamento diviso per il più grande ciclo RR nella fase di manovra di Valsalva, consentendo di valutare in particolare il sistema parasimpatico e anche il sistema simpatico, quando associato a misurazioni continue della pressione sanguigna. La manovra di Valsalva è particolarmente interessante perché verifica l'integrità sia della risposta parasimpatica cardiovagale, analizzando la frequenza cardiaca, sia della risposta simpatica, analizzando la pressione sanguigna. La tecnica consiste sostanzialmente nel far soffiare il paziente monitorato per 15 secondi attraverso un tubicino, con un'uscita dell'aria discreta per evitare la chiusura della glottide. La pressione dell'aria espiratoria generata dovrebbe essere di circa 40 mmHg. Ci sono 4 fasi distinte: le deflessioni pressorie nelle fasi I e III rappresentano disturbi meccanici generati dalle variazioni della pressione intratoracica, all'inizio e alla fine della manovra di Valsalva. D'altra parte, la fase II e la fase IV sono le fasi clinicamente rilevanti. Negli individui sani, durante lo sforzo espiratorio, nella fase I, la pressione sanguigna scende a causa del ridotto ritorno venoso. Questa caduta di pressione è percepita dai barocettori intatti, che innescano una risposta con un aumento del tono simpatico, portando a vasocostrizione e aumento della frequenza cardiaca. Questa azione recupera la pressione alla fine della fase II. Al rilascio della pressione intratoracica al termine della manovra, si ha un aumento del ritorno venoso e, con il mantenimento della vasocostrizione periferica, si ha un overshoot della pressione sanguigna (perfetta combinazione di aumento del ritorno venoso e vasocostrizione). I pazienti con disfunzione autonomica non sono in grado di reagire con un aumento del tono simpatico alla caduta di pressione iniziale causata dalla manovra. Pertanto, non vi è alcun aumento della pressione nella fase II tardiva e, in genere, non vi è alcun superamento della pressione sanguigna nella fase IV. Invece, la risposta pressoria nei pazienti con disautonomia rivela un graduale ritorno della pressione sanguigna ai livelli basali dopo l'induzione dell'ipotensione causata dall'espirazione forzata.17-19 Per quanto riguarda la frequenza cardiaca, il quoziente di Valsalva è derivato dalla frequenza cardiaca massima misurata in millisecondi e generato dalla manovra di Valsalva, diviso per la frequenza cardiaca più bassa nei primi 30 secondi della frequenza cardiaca di picco. Le risposte della frequenza cardiaca sono mediate dai barocettori.

L'aumento della frequenza cardiaca è dovuto alla caduta della pressione sanguigna. Inoltre, la risposta dei barocettori al superamento della pressione sanguigna nella fase IV è responsabile della bradicardia transitoria al termine della manovra.17-19 Nei pazienti con disautonomia, vi è una perdita sia del superamento della pressione sanguigna che della bradicardia riflessa. Pertanto, anche la frequenza cardiaca non risponde, a causa dell'assenza di una maggiore risposta simpatica, mostrando una curva rettilinea (assenza di oscillazione della frequenza cardiaca). Il quoziente di Valsalva normale (valore RR massimo in ms diviso per il valore RR più basso) durante la manovra deve essere maggiore di 1,21. I valori limite sarebbero compresi tra 1,11 e 1,20, mentre i valori patologici sarebbero da considerare se inferiori o uguali a 1.10.13-15 Questi valori devono essere adeguati anche per età e sesso.

 

Test Quoziente 30/15 con Ortostasi

L'intervallo RR viene valutato dopo l'ortostasi intorno al 15° battito (di solito frequenza più alta — intervallo RR più basso) e intorno al 30° battito (frequenza più bassa — intervallo RR più alto), indicando una valutazione predominante del sistema parasimpatico. Il metodo più semplice e più comunemente utilizzato per testare il feedback cardiovascolare è misurare i parametri cardiovascolari (frequenza cardiaca, pressione sanguigna, dosaggio di noradrenalina) durante il cambiamento posturale dalla postura orizzontale alla postura ortostatica.A causa delle variazioni della pressione idrostatica, in piedi, 500 –800 ml di volume vengono ridistribuiti agli arti inferiori. Tuttavia, quando si sta attivamente in piedi, le vene degli arti inferiori vengono compresse (la cosiddetta pompa muscolo-scheletrica), aumentando immediatamente il ritorno venoso. I meccanismi compensativi agiscono rapidamente, facendo sì che la pressione sanguigna cambi molto poco negli individui sani. Tuttavia, nel 10-15% degli individui si osservano disturbi circolatori ortostatici a causa di meccanismi compensatori insufficienti. La valutazione della risposta all'ortostasi può essere eseguita dall'inclinazione attiva o dalla risposta al test di inclinazione. Nella prima, per quanto riguarda la frequenza cardiaca, si ha un rapido e massimo aumento intorno al quindicesimo battito cardiaco nelle persone normali. Dopodiché, c'è una bradicardia massima relativa intorno al trentesimo battito. Studi farmacologici indicano che questa risposta è mediata dal nervo vago. I pazienti con neuropatia autonomica cardiovascolare associata al diabete mostrano solo un leggero aumento progressivo della frequenza cardiaca. Il rapporto 30:15 (o rapporto di Ewing) è usato come misura dell'integrità parasimpatica.

grinta. L'intervallo RR più lungo al 30° battito e l'intervallo RR più breve al 15° battito è chiamato rapporto Ewing o rapporto 30:15, dove un valore normale sarebbe superiore a 1,04. Gli attuali pacchetti software non calcolano più il puro rapporto 30:15. Utilizzano invece la misurazione dell'intervallo RR più lungo tra il 20° e il 40° battito cardiaco e dell'intervallo RR più breve, tra il 5° e il 25° battito cardiaco.

 

Protocollo dei 7 test per la disautonomia

Associazione di 3 test di funzionalità cardiovascolare con 3 test di l'analisi della variabilità RR nel dominio della frequenza e l'indagine sull'ipotensione ortostatica rappresentano il protocollo dei 7 test (figure 1 e 2) per lo studio della CAN, ad alta sensibilità e specificità. Questo test può avere una migliore capacità diagnostica secondo alcuni autori. È considerato positivo se 3 metodi su 7 sono anormali, o incerto o precoce se 2 metodi anormali. Analogamente ai test cardiovagali isolati, la presenza di ipotensione ortostatica associata implica una maggiore gravità della CAN. Questi test possono essere eseguiti insieme utilizzando software specifici come VNS-Rhythm poly-spectrum analysis® o Neuro-Diag. Ansar®, che sono economici rispetto alle apparecchiature utilizzate con misure emodinamiche.

 

Tilt test

Il tilt test è uno strumento diagnostico molto utile per i pazienti con disautonomia. In posizione ortostatica, 500–800 ml di volume centrale vengono trasferiti alla periferia (bacino, addome e arti inferiori). Questo movimento di volume porta ad una diminuzione del volume sistolico e, di conseguenza, della gittata cardiaca. Questa caduta, a loro volta, è avvertita dai barocettori dell'arco aortico e del seno carotideo che, dopo interazione con i centri vasomotori, innescano una risposta con una riduzione dell'attività parasimpatica e un aumento dell'attività simpatica. Questo si traduce in vasocostrizione periferica e aumento della frequenza cardiaca. Questo test diagnostico può essere particolarmente utile per rilevare e confermare l'insufficienza autonomica osservata nell'ipotensione ortostatica, nella tachicardia posturale ortostatica, nell'ipotensione ortostatica tardiva e, ovviamente, nei cambiamenti riflessi nella reazione vaso-vagale. Il tilt test viene eseguito in una stanza tranquilla con minime distrazioni. Al paziente viene inizialmente chiesto di digiunare per 3 ore e di sdraiarsi in posizione supina per almeno 10-15 minuti. Sebbene esistano diversi protocolli, l'attuale raccomandazione e il protocollo più comunemente utilizzato è l'inclinazione a 70 gradi per circa 30-40 minuti. Il test provocatorio con isoproterenolo o 1,25 mg di isosorbide sublinguale può essere utile per indagare sulla sincope di origine vaso-vagale in quanto aumenta la sensibilità del test. Tuttavia, la sensibilizzazione ai farmaci non si applica quando l'obiettivo è valutare la disautonomia, poiché è necessario valutare la risposta fisiologica cardiovascolare spontanea a stress ortostatico prolungato. Sebbene sia possibile eseguire misurazioni della pressione sanguigna intermittenti (ogni 2-3 minuti), sarebbe preferibile il monitoraggio continuo della pressione sanguigna e la registrazione elettrocardiografica, tuttavia a un costo molto più elevato.

 

Tilt test associato alle misurazioni emodinamiche

L'uso di moduli aggiuntivi per misurare la pressione sanguigna continua (Finapress® modelflow e cardiografia di impedenza Task Force Monitor®) consente di determinare indirettamente la gittata sistolica. Da questo parametro possono essere stimati con ragionevole precisione altri parametri emodinamici, come la resistenza vascolare periferica e la gittata cardiaca. Finapress® modelflow utilizza l'analisi del contorno del polso arterioso, che è una tecnica per determinare la gittata sistolica. In modelflow, l'onda del flusso del polso arterioso viene calcolata dal contorno della pressione del polso arterioso. L'integrazione di questa onda di flusso con ogni battito genera la gittata sistolica.

La cardiografia di impedenza (Task Force Monitor®), d'altra parte, misura le anomalie dell'impedenza toracica generate dalla fluttuazione dei volumi ematici durante il ciclo cardiaco, consentendo di calcolare la gittata sistolica, la gittata cardiaca e altri parametri. Sebbene queste tecniche di determinazione della gittata cardiaca non invasive siano non del tutto accurati, sono stati validati rispetto alle tecniche invasive e sono abbastanza affidabili per monitorare le variazioni relative della gittata cardiaca. Pertanto, il tilt test con parametri emodinamici, oltre a misurare la pressione sanguigna continua, permette di valutare la gittata sistolica, la gittata cardiaca e le resistenze vascolari periferiche. L'analisi dei parametri emodinamici durante il tilt test è molto importante, in quanto consente di registrare il calo delle resistenze vascolari periferiche e rivelare la presenza di disautonomia, spesso senza un calo significativo della pressione sanguigna dovuto a meccanismi compensativi borderline (disautonomia da lieve a moderata). Inoltre, permette di determinare se c'è una significativa riduzione della gittata sistolica, che può essere una componente non neurogena dell'ipotensione ortostatica (dovuta ad esempio alla disidratazione cronica). Pertanto, il tilt test con parametri emodinamici permette di identificare anomalie subcliniche s in integrità ANS anche senza evidenti perdite di carico, aumentando così la sensibilità del test. Il limite del metodo è il suo costo elevato. È limitato a pochi centri, specialmente per la ricerca sulla disautonomia.

 

Monitoraggio ambulatoriale della pressione sanguigna 24 ore (ABPM)

L'equilibrio autonomo diurno e notturno non influisce solo sulla frequenza cardiaca, ma anche sulla pressione sanguigna. Normalmente, la pressione sanguigna oscilla, con livelli più alti durante la veglia, in calo durante la notte (diminuzione notturna). Le cadute proporzionali della pressione sanguigna di notte in base al periodo diurno determinano le risposte attese di diminuzione notturna: risposta attenuata (0–10% di diminuzione notturna), risposta normale (10–20% di diminuzione notturna), risposta marcata (oltre il 20% di diminuzione) e inversa risposta (aumento della pressione sanguigna invece della prevista diminuzione notturna). La risposta attenuata o inversa mostra un'attività simpatica esacerbata, che può essere presente nella disautonomia, ed è stata associata ad un aumento della mortalità. Inoltre, la presenza di ipertensione notturna può aumentare il rischio di ipotensione diurna (a seguito, tra l'altro, di un'aumentata escrezione notturna dell'ormone natriuretico). L'ABPM può indicare anomalie della disfunzione autonomica cardiovascolare ed è in grado di selezionare i pazienti per una valutazione più approfondita della disautonomia. Più in particolare, l'ABPM può essere particolarmente utile per rilevare l'ipertensione notturna (un importante predittore di eventi cardiovascolari) e forme di ipotensione ortostatica precoce o postprandiale, solitamente non rilevate con le consuete misurazioni della pressione sanguigna.

 

Ipertensione supina – Segnale di avvertimento

La presenza di ipertensione supina o pattern non dipper sull'ABPM delle 24 ore, specialmente nei pazienti con patologie che sono note per coinvolgere la disautonomia, deve considerare il sospetto e l'indagine con screening clinico e di laboratorio per la disautonomia.

 

 

Monitoraggio Holter e analisi di variabilità RR

Il nodo seno-atriale è soggetto ad azione sia simpatica che parasimpatica (vagale), a seconda della situazione valutata. La posizione eretta, lo stress mentale e l'esercizio fisico sono associati a un aumento del tono simpatico. D'altra parte, il tono vagale è aumentato in condizioni di riposo. Negli individui normali, sia il tono simpatico che quello parasimpatico fluttuano durante il giorno, generando una variazione negli intervalli RR o semplicemente variabilità RR. Negli individui normali, la variabilità RR diminuisce di 3-5 battiti ogni decennio. L'Holter 24 ore può essere utilizzato per analizzare la frequenza cardiaca media, l'incompetenza cronotropa e le aritmie cardiache e, se abbinato a un software specifico, consente l'analisi della variabilità RR. Una frequenza cardiaca media elevata può suggerire una disfunzione autonomica, come nei pazienti diabetici, o indicare una tachicardia sinusale (IST) inappropriata o persino consentire l'identificazione di un'incompetenza cronotropa. Il rilevamento di aritmie può suggerire altre eziologie come giustificazione dei sintomi e aiuta nella selezione per l'esecuzione dei test cardiovascolari. Esistono diversi metodi per analizzare i dati di variabilità RR, inclusa l'analisi nel dominio del tempo e della frequenza. Nell'analisi del dominio del tempo, ogni QRS viene rilevato per determinare l'intervallo "normale a normale". Questo intervallo fornisce anche informazioni aggiuntive, inclusa la deviazione standard. Analisi statistiche più complesse richiedono lunghi periodi di tempo. L'analisi spettrale può fornire una valutazione nel dominio della frequenza, fornendo informazioni su come è organizzata la varianza in funzione della frequenza. Le anomalie della frequenza cardiaca si verificano continuamente durante le attività quotidiane, riflettendo l'equilibrio autonomo, i meccanismi cardiovascolari riflessi e gli stimoli esterni. Nelle persone normali, l'aumento della variabilità RR della frequenza cardiaca è considerata una misura dell'integrità autonomica, mentre la ridotta variazione della frequenza cardiaca è un segno precoce di squilibrio autonomo. L'analisi della variabilità RR può essere effettuata nel dominio del tempo e nel dominio della frequenza per brevi periodi di pochi minuti o periodi più lunghi (Holter 24 ore). L'analisi nel dominio del tempo include la valutazione di molti parametri, quali: intervalli normali medi; frequenza cardiaca media, differenza nella frequenza cardiaca massima, deviazione standard degli intervalli normali normali (SDANN); quadrato medio della radice delle differenze successive tra i battiti cardiaci normali (rMSSD). Il monitoraggio prolungato (Holter 24 ore) consente inoltre di calcolare il numero di istanze orarie in cui è stata misurata una differenza superiore a 50 ms tra due intervalli RR consecutivi (pNN50). In sostanza, tutti questi indici esplorano l'attività parasimpatica. L'analisi spettrale della variabilità RR (dominio della frequenza), a sua volta, rivela 3 componenti di frequenza principali: Componente a frequenza molto bassa (componente ad alta frequenza (0,15–0,4 Hz) influenzata dalla respirazione (aritmia sinusale respiratoria), essendo una componente dell'attività parasimpatica. Nei pazienti diabetici con disfunzione prevalentemente vagale (precedente), la gamma delle alte frequenze è ridotta o assente, mentre nelle disfunzioni simpatiche successive, le ampiezze delle frequenze basse e molto basse enti sono ridotti. I parametri nel dominio del tempo, la potenza spettrale totale della variabilità RR e la componente spettrale ad alta frequenza sono parametri parasimpatici. Sebbene la componente a bassa frequenza sia controllata dall'attività simpatica, un'attivazione simpatica estrema (come nell'esercizio, nello scompenso cardiaco) attenua la variabilità RR, rendendo difficile la sua registrazione e può, quindi, non essere correlata alla reale attività simpatica. Pertanto, è ora accettato che l'assoluta "potenza spettrale" delle basse frequenze non rifletta l'attività simpatica. Tuttavia, se misurato in termini relativi (come percentuale della variabilità RR complessiva), il rapporto relativo tra frequenze basse e alte fornisce un'indicazione relativa e approssimativa della modulazione simpatica del cuore. Pertanto, il rapporto tra la componente di frequenza bassa e quella alta rappresenta al meglio lo stato simpatico. Poiché la variabilità del RR è influenzata dall'età, dal sesso e dalla frequenza respiratoria, si raccomanda un aggiustamento per queste variabili. I risultati dell'analisi spettrale si correlano bene con i test di funzione autonomica in situazioni cliniche. L'analisi spettrale è più sensibile nelle prime fasi della CAN. Nei pazienti diabetici nelle prime fasi della CAN è documentato un progressivo deterioramento dei parametri di analisi spettrale relativi al sistema parasimpatico. L'atteso aumento notturno nella banda ad alta frequenza della variabilità RR, che rappresenta la modulazione vagale del cuore, sembra essere la prima anomalia rilevata. Durante le fasi avanzate del CAN, tutti i componenti vengono eliminati.

 

Elettromiografia e neuropatie delle piccole fibre

Le fibre autonome postgangliari sono di tipo C, non mielinizzate. Con le fibre Aδ, poco mielinizzate, costituiscono il gruppo delle fibre fini. Si differenziano dalle fibre mieliniche spesse per lo spessore e la velocità di conduzione: conducono gli impulsi nervosi a una velocità compresa tra 0,5 e 1 m/s, mentre in queste ultime si osservano velocità fino a 120 m/s.24,25 Le fibre Aδ sono di tipo sensoriale somatico e partecipano all'innervazione cutanea, mediando la percezione del dolore e degli stimoli termici, mentre le fibre autonome di tipo C innervano la muscolatura cardiaca, la muscolatura liscia (presente nella parete dei vasi sanguigni, nel tratto gastrointestinale e genito-urinario) e salivare, lacrimale e ghiandole sudoripare.24 Il coinvolgimento neuropatico delle piccole fibre può verificarsi senza il coinvolgimento delle fibre spesse, che caratterizzano la neuropatia delle piccole fibre, o nel contesto di una polineuropatia, dove vi è un chiaro coinvolgimento di queste. Nel contesto delle neuropatie delle piccole fibre, il coinvolgimento delle fibre Aδ è più comunemente osservato. I sintomi tipici includono parestesia, dolore, sensazione di bruciore o raffreddore, con evidente peggioramento durante la notte. Segni e sintomi disautonomici si verificano in circa il 50% di questi pazienti. Più raramente, la neuropatia delle piccole fibre può manifestarsi prevalentemente con sintomi autonomici.

La biopsia cutanea e il test sensoriale quantitativo (QST) sono utili principalmente per la valutazione delle fibre Aδ. Altri test sono per la valutazione delle fibre autonomiche e, quando eseguiti, aumentano la sensibilità diagnostica.

L'elettroneuromiografia convenzionale, attraverso studi di conduzione ed elettromiografia, è un test chiave per la valutazione iniziale di questi casi, non per confermare la diagnosi, ma principalmente per escludere polineuropatia (coinvolgimento di fibre spesse) e condizioni che possono apparire come neuropatia delle piccole fibre, come la radicolopatia S1 bilaterale che comporta tipicamente la parestesia dei piedi. Gli studi di conduzione con questo metodo valutano solo le fibre nervose più veloci e non sono in grado di identificare la compromissione delle piccole fibre. Pertanto, nei casi puri di neuropatia delle piccole fibre, gli studi di conduzione, inclusa la valutazione dei nervi surali, che sono classicamente alterati nei casi di polineuropatie, saranno normali. La biopsia cutanea è ancora considerata il gold standard per la diagnosi di neuropatia delle piccole fibre. È una procedura poco invasiva, eseguita in regime ambulatoriale, in anestesia locale. In generale, un frammento di tessuto di 3 mm viene rimosso dalla regione distale di uno degli arti inferiori, da 7 a 10 cm prossimalmente al malleolo laterale. Altri frammenti possono essere rimossi da 7 a 10 cm prossimalmente al ginocchio e da 7 a 10 cm distalmente al grande trocantere, dello stesso arto, per definire il modello — dipendente dalla lunghezza (modello da distale a prossimale) o non dipendente dalla lunghezza, oppure biopsia di siti specifici se vengono rilevati sintomi focali. Come accennato in precedenza, la valutazione della densità delle fibre intraepidermiche si concentra principalmente sulle fibre Aδ.28 I valori normali attesi variano in base all'età, al sesso e al sito della biopsia. Studi recenti hanno cercato di standardizzare questi valori. Quando i valori sono sconosciuti per un determinato sito, l'analisi comparativa con il lato controlaterale può essere una valida alternativa. I limiti di questo metodo sono: difficoltà di accesso ai laboratori specializzati, soprattutto nei paesi in via di sviluppo come il Brasile; la possibilità che il test possa essere ancora normale all'inizio della condizione; nessuna standardizzazione zione dei valori attesi per molte sedi anatomiche e nessuna standardizzazione per la valutazione delle fibre autonomiche.

 

Test sensoriale quantitativo e test sudomotorio

Il test sensoriale quantitativo (test QST) valuta la soglia della sensazione del dolore principalmente attraverso uno stimolo termico controllato, solitamente mediante calore. Valuta quindi l'integrità delle fibre Aδ. È un test che dipende dalla collaborazione del paziente, poiché deve poter condividere le proprie percezioni. Pertanto, può essere distorto dalla difficoltà di comprendere le istruzioni, dalla difficoltà del paziente a concentrarsi o anche dall'azione volontaria. Altre limitazioni al metodo sono: la scarsa disponibilità e il fatto che non distingue le lesioni periferiche da quelle centrali. Il coinvolgimento dei percorsi spino-talamici e delle aree cerebrali correlate a questa modalità sensoriale porterà anche a un pattern anormale nel test. Per questi motivi, non è consigliabile utilizzarlo come test singolo per diagnosticare la neuropatia delle piccole fibre.

I test delle fibre autonome sono principalmente diretti alla valutazione della funzione sudomotoria. La produzione di sudore da parte delle ghiandole sudoripare è mediata dall'innervazione simpatica colinergica. Si osserva, in generale, in presenza di compromissione di tali fibre con andamento lunghezza-dipendente (da distale a prossimale), anidrosi nella distribuzione di stivali e guanti, con iperidrosi prossimale compensatoria. Perdita grave e diffusa di questa funzione può portare a disturbi della termoregolazione e ipertermia. Tra i metodi disponibili, è possibile eseguire il test del sudore termoregolatore (TST) e il test quantitativo del riflesso assonale sudomotorio (QSART). Il TST viene effettuato in un locale dove è possibile controllare la temperatura e l'umidità. Il paziente giace supino su una barella, la sua temperatura è monitorata da 2 sensori (uno per la pelle e l'altro per il cavo orale) e ha il corpo ricoperto da un composto che cambia colore al variare del pH locale a causa del sudore. La temperatura ambiente viene aumentata a 45–50ºC, mantenendo un'umidità relativa di circa il 35–40%. La temperatura cutanea viene mantenuta tra 38,5 e 39,5 ºC e la temperatura orale deve aumentare di 1 ºC rispetto al valore basale o raggiungere 38 ºC (a seconda di quale sia maggiore). L'osservazione dovrebbe avvenire tra 30 e 65 minuti. Il cambiamento di colore del reagente sul corpo del paziente indica la produzione locale di sudore. Vengono scattate fotografie digitali e viene generata una mappa anatomica della densità del sudore, che viene poi interpretata. I principali limiti del metodo sono la scarsa disponibilità e l'incapacità di distinguere il danno pre- o post-gangliare. Pertanto, combinarlo con un test diretto alle fibre post-gangliari può aiutare a fare questa distinzione. QSART valuta la funzione delle fibre autonome post-gangliari correlata alla funzione sudomotoria. Valuta la produzione di sudore attraverso lo stimolo colinergico mediante ionoforesi. Di solito vengono valutati quattro segmenti: avambraccio, gamba prossimale, gamba distale e dorso del piede; questo può fornire informazioni sul modello di coinvolgimento: dipendente dalla lunghezza o non dipendente dalla lunghezza. Il sistema è costituito da una speciale capsula multicompartimentalizzata (un compartimento per la stimolazione iontoforetica, un altro per misurare l'umidità e un terzo che separa le prime due), che è a diretto contatto con la pelle, un sistema a flusso continuo di azoto secco, che passa attraverso la capsula a temperatura costante e va a un igrometro, che registra le fluttuazioni di umidità dovute alla produzione locale di sudore. La variazione di umidità viene registrata in un grafico su un computer collegato al sistema. Il grafico viene analizzato principalmente per la sua latenza e l'area sotto la curva, con valori standard per uomini e donne. I limiti di questo metodo sono la difficoltà di accesso e l'impossibilità di valutare le fibre pre gangliari.

 

Risonanza magnetica del cervello e scintigrafia MIBG

La risonanza magnetica può essere utile nella diagnosi dell'atrofia multisistemica (MSA) identificando cambiamenti strutturali specifici in il cervello, focalizzato sull'identificazione dei modelli di atrofia della materia grigia.

Le immagini pesate in T1 e T2 visualizzate da neuroradiologi esperti hanno identificato segni classici, come il segno hot cross bun (che rappresenta la degenerazione delle fibre del ponte e delle fibre pontocerebellari, con conservazione del tratto corticospinale). Questo segno appare come un incrocio iperintenso sul ponte, con elevata specificità (97%), sebbene con bassa sensibilità (50%). Un'altra osservazione è il segnale iperintenso sul bordo del putamen con elevata specificità (90%), sebbene anche con minore sensibilità (72%).35,36 Negli ultimi anni si sono registrati progressi significativi nelle tecniche di neuroimaging, utilizzando nuove connettività e tecniche funzionali, che possono migliorare l'accuratezza diagnostica e determinare nuovi marker di progressione della malattia. Un approccio multimodale con tecnologie innovative, come parte dell'arsenale diagnostico, consentirà futuri progressi nella diagnosi e nella ricerca di atrofia multisistemica (MSA). Per quanto riguarda il morbo di Parkinson, l'analisi morfologica del mesencefalo mediante risonanza magnetica, in particolare della substantia nigra e dei nuclei basali, presenta risultati che supportano la diagnosi delle sindromi parkinsoniane. Un'area nuova ed entusiasmante nella risonanza magnetica è l'analisi dell'infiammazione cerebrale. Nei pazienti con sindrome da stanchezza cronica, l'infiammazione cerebrale è stata studiata mediante spettroscopia, misurando i livelli di vari metaboliti correlati alla neuroinfiammazione, inclusi composti contenenti colina, mio-inositolo, lattato e N-acetilaspartato. Uno studio che valuta la spettroscopia di risonanza magnetica applicata all'intero l'area cerebrale ha mostrato anomalie dei metaboliti e della temperatura distribuita in tutto il cervello, piuttosto che limitata a livello regionale.Questa scoperta suggerisce che la sindrome da stanchezza cronica è un processo patologico diffuso che colpisce l'intero cervello, che è coerente con i sintomi clinici eterogenei della sindrome. Questi risultati, secondo gli autori, supportano l'ipotesi che la sindrome da stanchezza cronica sia il risultato di una neuroinfiammazione cronica a bassa intensità. Un altro aspetto interessante della risonanza magnetica è l'analisi dei disturbi cognitivi nelle alfa-sinucleinopatie. Molti di questi pazienti presentano ipotensione ortostatica, che porta a transitoria ipoperfusione cerebrale. Un'ipotesi suggerita è che l'ipoperfusione cerebrale transitoria o ripetitiva possa essere responsabile di deficit cognitivi in ​​questi pazienti. La risonanza magnetica strutturale dimostra l'iperintensità della sostanza bianca, che può contribuire a difetti cognitivi. Ci sono prove che l'ipotensione ortostatica sia associata all'iperintensità della sostanza bianca nelle α-sinucleinopatie, spiegando in parte la relazione tra ipotensione ortostatica e deterioramento cognitivo. Nuove applicazioni della risonanza magnetica funzionale mostrano che le fluttuazioni fisiologiche nella sostanza bianca osservate sulla risonanza precedono i cambiamenti strutturali nell'iperintensità della sostanza bianca, quindi sono misure più sensibili per valutare il danno cerebrale. Le immagini di scintigrafia MIBG (metaiodobenzilguanidina) possono essere utilizzate per quantificare direttamente l'innervazione simpatica cardiaca in varie patologie, comprese le neuropatie autonome cardiovascolari. L'asimmetria di innervazione può essere responsabile della predisposizione ad aritmie improvvise.Può essere utilizzato anche per valutare la reinnervazione simpatica dopo un trattamento adeguato.

 

Esami di laboratorio

Le catecolamine plasmatiche più importanti nell'uomo sono l'epinefrina e la norepinefrina, che riflettono entrambe l'attività simpatica. La noradrenalina viene rilasciata nei terminali simpatici neuronali e una piccola parte raggiunge solo la circolazione sistemica. L'adrenalina, a sua volta, viene rilasciata dalla stimolazione simpatica pregangliare del midollo surrenale. L'adrenalina plasmatica e la noradrenalina rispondono in modo diverso ai fattori di stress. Mentre la norepinefrina risponde maggiormente agli stimoli del freddo, l'epinefrina è più sensibile all'ipoglicemia e all'ipotensione. Stare in piedi dopo aver riposato in posizione sdraiata o aver inclinato il paziente durante il tilt test, provoca un accumulo di sangue negli arti inferiori, con conseguente calo della frequenza cardiaca produzione. L'attivazione riflessa del sistema nervoso simpatico provoca, tra le altre azioni, un aumento del rilascio di noradrenalina da parte dei terminali dei nervi simpatici, riflettendo un aumento fino al 100% della circolazione plasmatica di noradrenalina in 5 minuti. I pazienti con insufficienza autonomica secondaria a disfunzione dei neuroni simpatici post-gangliari possono avere concentrazioni ridotte di noradrenalina in posizione supina. D'altra parte, gli individui con insufficienza autonomica per qualsiasi motivo spesso non riescono ad aumentare i loro livelli plasmatici di noradrenalina quando sono in piedi o appoggiati al tilt test. Ciò è dovuto alla riduzione o all'assenza di trigger di efferenti simpatici in risposta allo stimolo ortostatico. Un aumento subnormale della norepinefrina sullo stress ortostatico è un fattore molto specifico, sebbene non molto sensibile, della risposta simpatica attenuata dall'insufficienza baroriflesso-simpatico o dalla denervazione simpatica.40 D'altra parte, nei pazienti con disfunzione autonomica iperadrenergica (come alcuni pazienti con prolasso della valvola mitrale o alcuni sottotipi di sindrome da tachicardia ortostatica posturale — POTS — può esserci un aumento sovranormale esagerato della noradrenalina quando sottoposto a stress ortostatico (in piedi o in inclinazione) Nell'ipotensione ortostatica neurogena, causata da disturbi del sistema nervoso autonomo inclusa la neuropatia autonomica cardiovascolare (CAN ), l'aumento ortostatico della noradrenalina è attenuato. Pertanto, un aumento della norepinefrina plasmatica inferiore al 60% dopo 5 minuti di ortostasi supporta la diagnosi di ipotensione ortostatica neurogena. Possono essere richiesti altri test di laboratorio specifici per indagare su varie eziologie che possono potenzialmente causare disautonomia , a seconda dei sintomi e del sospetto clinico. Patologie  come diabete, amiloidosi, insufficienza renale, malattie autoimmuni, neoplasie, principalmente del polmone, possono richiedere indagini specialistiche.

 

Neuropatia periferica — Segnale di avvertimento

La presenza di sintomi o la diagnosi di neuropatia periferica può rappresentare un segnale di avvertimento per l'indagine sulla disautonomia. Nei pazienti diabetici, più del 50% avrà neuropatia autonomica cardiovascolare (CAN) quando viene diagnosticata una neuropatia periferica, mentre quasi il 100% dei pazienti con CAN avrà neuropatia periferica

 

 

Trattamento

Il trattamento della disautonomia e in particolare dell'ipotensione ortostatica (OH), il suo principale sintomo clinico nella maggior parte dei casi, deve seguire un approccio progressivo che comprenda sia un trattamento non farmacologico che l'uso di farmaci (Figure 3 e 4). L'obiettivo del trattamento pazienti con OH è quello di migliorare i sintomi clinici debilitanti (soprattutto per ridurre il rischio di cadute) e la qualità della vita, aumentando la tolleranza a periodi più lunghi di ortostasi e la capacità fisica. Avere livelli di pressione sanguigna normali è difficilmente raggiungibile. La necessità di trattamento deve basarsi su un'analisi individualizzata dei casi, prendendo come riferimento la gravità della condizione e le comorbilità coinvolte. Nella maggior parte dei casi, in particolare nei pazienti anziani e/o disautonomici, si dovrebbe cercare un migliore controllo dei sintomi e dei segni vitali nell'ortostasi per aiutare a ottimizzare la terapia stabilita. Mancano studi sul trattamento dell'OH e le raccomandazioni esistenti si basano principalmente su piccoli studi. Una potenziale limitazione di questi studi è che non sono stati convalidati da studi randomizzati, con un numero più significativo di pazienti. Inoltre, hanno il limite di riflettere principalmente l'esito del trattamento acuto dell'OH e, in generale, in un gruppo eterogeneo di pazienti, aspetto fondamentale in quanto l'OH coinvolge una serie di patologie diverse tra loro in termini di presentazione e decorso clinico. Un consenso di esperti in OH neurogenico (NOH) ha proposto un trattamento graduale basato su 4 fasi:

(1) valutazione e aggiustamento di farmaci preesistenti

(2) trattamento non farmacologico

(3) attuazione della monoterapia

( 4) Cercando di combinare i farmaci.

Secondo questi autori, c'è una raccomandazione che per ogni fase di trattamento proposta ci dovrebbe essere un periodo minimo di 2 settimane di osservazione per definire il beneficio sintomatico prima di migrare verso un'altra strategia. I soggetti coinvolti nel trattamento dei pazienti con disautonomia dovrebbero ricorda sempre che educare il paziente, la famiglia e gli operatori sanitari sui meccanismi coinvolti nella genesi dell'OH e sulle situazioni di attività quotidiana che possono portare ad un calo della pressione sanguigna sono i cardini del trattamento clinico. Stare in ambienti caldi, fare docce calde, tipo e intensità dello sforzo fisico, posizione ortostatica prolungata o raggiunta rapidamente, bere alcolici o consumare pasti abbondanti, in particolare con carboidrati, possono precipitare o peggiorare i sintomi.

 

 Trattamento non farmacologico

 

Analisi dei farmaci in uso

Indipendentemente dall'eziologia della disautonomia, quando possibile, dovrebbe essere presa in considerazione l'interruzione o l'aggiustamento della dose di farmaci che possono peggiorare l'OH. Un numero sostanziale di questi agenti sono farmaci regolarmente utilizzati da cardiologi.

Man mano che il farmaco viene regolato, è importante monitorare continuamente i sintomi di NOH. Alcuni studi raccomandano l'utilizzo di questionari appositamente creati. Nei casi con indicazione definita, devono essere scelti farmaci antipertensivi con emivita più breve, preferibilmente con una sola assunzione notturna. Farmaci come nitrati e diuretici, che riducono il precarico, devono essere sospesi o evitati. Altri farmaci che peggiorano o contribuiscono all'OH includono farmaci dopaminergici, anticolinergici, antidepressivi triciclici, α1-bloccanti (es.: tamsulosina) e altri antipertensivi.

 

Misure non farmacologiche

Il passo successivo nel trattamento è l'incorporazione di una serie di misure non farmacologiche nella routine quotidiana del paziente, tutte con l'obiettivo di ridurre al minimo i sintomi derivanti da NOH. Da un punto di vista pratico, queste misure vengono incorporate mentre viene condotta un'attenta revisione del trattamento farmacologico precedentemente in uso. Per i pazienti con sincope, pre-sincope o cadute ricorrenti, l'instabilità posturale derivante da OH deve essere eliminata con maggiore urgenza e i pazienti devono essere guidati su manovre che possono ridurre la ritenzione venosa degli arti inferiori e del tubo digerente.Possono essere presi provvedimenti non farmacologici essere usati singolarmente, ma sono più efficaci se usati in combinazione o durante la titolazione concomitante di trattamenti farmacologici. Sebbene siano convenienti e possano essere combinati con interventi farmacologici, le istruzioni non farmacologiche possono avere una bassa compliance da parte dei pazienti.

 

Aumento del volume circolatorio

I pazienti con NOH necessitano di interventi per normalizzare o espandere il volume del sangue. Molti di questi pazienti, specialmente gli anziani, presentano vol diminuzione della ume secondaria a un'assunzione inadeguata di liquidi per via orale. Ciò può essere dovuto a una limitazione volontaria dell'assunzione di liquidi, per evitare condizioni comuni come l'urgenza urinaria negli anziani o nei pazienti con malattie neurologiche.La regolazione del volume di assunzione di liquidi dovrebbe considerare anche l'area geografica e le fluttuazioni climatiche. L'assunzione di acqua è considerata un "farmaco" di prima scelta nel trattamento di NOH. Inoltre, in situazioni acute (es.: sincope o OH molto sintomatico), o quando sono previsti lunghi periodi di ortostasi o esposizione al calore, acqua rapida si consiglia l'assunzione, preferibilmente acqua fredda (500 ml in 2-3 minuti), per la sua azione nel promuovere un aumento del tono simpatico e il conseguente aumento della pressione arteriosa. Questa risposta pressoria acuta inizia 5-10 minuti dopo aver bevuto acqua, raggiungendo un picco di 20 –40 minuti, cioè producendo un effetto che imita l'uso di farmaci con un effetto rapido a breve termine. L'effetto di questa rapida assunzione di acqua è dovuto al riflesso ipo osmolare nella circolazione portale e può durare fino a 1 ora, consentendo un miglioramento dei sintomi di NOH. L'assunzione di altri liquidi è inefficace nel generare una risposta pressoria significativa. Una corretta idratazione può produrre effetti acuti e cronici, con un impatto clinico benefico sui pazienti con NOH.

 

Assunzione di sodio

Un altro importante trattamento non farmacologico è il monitoraggio e la regolazione dell'apporto giornaliero di sale. Poiché il sodio è considerato un componente negativo della dieta, molti pazienti eliminano o riducono significativamente il contenuto di sale nella dieta, peggiorando i sintomi ortostatici. Per i pazienti con NOH, si raccomanda un'assunzione da 2 a 3 porzioni di sodio al giorno (da 5 a 7,5 g di sale). Alcuni casi possono richiedere assunzioni maggiori, raggiungendo 10 g di sodio. I pazienti a rischio di insufficienza cardiaca, ipertensione supina o edema periferico devono essere attentamente monitorati poiché i sintomi possono peggiorare e possono richiedere aggiustamenti o assunzioni inferiori. Dovrebbe essere evitata un'eccessiva deprivazione di sale.

 

 Dieta

Nei pazienti con OH, l'attivazione simpatica non è in grado di compensare l'accumulo di sangue nella circolazione splancnica dopo un pasto. Nella NOH, l'attività simpatica vasocostrittiva è carente e molti pazienti hanno un'ipotensione significativa dopo l'assunzione di cibo. Nei soggetti con ipotensione postprandiale si raccomandano pasti più piccoli e più frequenti. Questo tipo di dieta ha dimostrato di essere efficace nel ridurre i sintomi ortostatici nei pazienti con insufficienza autonomica pura e atrofia multisistemica. Ci sono prove che una dieta a basso indice glicemico possa avere un effetto benefico sui sintomi dell'OH.

L'ipotensione postprandiale può essere ridotta anche con la caffeina o l'acarbosio.61 L'anemia porta a una diminuzione della viscosità del sangue e della capacità di trasporto dell'ossigeno con un potenziale aumento dei sintomi dell'OH e, pertanto, deve essere prevenuta e trattata.Il deficit di vitamina B12 può essere associato a instabilità posturale e causa OH, essendo una causa reversibile di alcune polineuropatie. Pertanto, i cambiamenti nella dieta, così come l'integrazione con vitamine e ferro nei pazienti con carenze di questi minerali possono essere utili nei pazienti con NOH.

 

Le manovre fisiche per aumentare la pressione sanguigna

I pazienti con OH dovrebbero essere informati su semplici misure che possono essere utilizzate per aumentare la pressione arteriosa durante le attività quotidiane. Queste contromanovre fisiche includono: incrocio delle gambe, accovacciamento e contrazione dei muscoli di gambe, braccia, addome, glutei o di tutto il corpo.Queste manovre aumentano il precarico cardiaco, con conseguente aumento della gittata cardiaca, della pressione sanguigna e della perfusione cerebrale.6Le più la manovra di base è l'attivazione della pompa muscolare del polpaccio (muscoli “antigravitazionali”). Se le valvole venose sono competenti, l'attivazione muscolare aumenta la pressione venosa cardiaca e la pressione di riempimento cardiaco. Anche piccoli aumenti della pressione arteriosa possono alterare l'autoregolazione e prevenire la presincope e la sincope. I pazienti devono essere avvertiti che stare seduti o sdraiati migliora i sintomi, ma possono ripresentarsi dopo essere tornati alla posizione ortostatica. Alcune evidenze indicano l'effetto benefico della contrazione volontaria degli arti inferiori per 40 secondi dopo l'ortostasi.È anche utile addestrare contromanovre respiratorie che facilitino il ritorno venoso dell'addome e degli arti inferiori al cuore. Queste manovre respiratorie utilizzano la respirazione profonda lenta e la resistenza inspiratoria. Molti pazienti, in particolare quelli con disautonomia più grave, hanno bisogno dell'aiuto degli altri per eseguire contromanovre fisiche. Dovrebbe essere consigliato loro di alzarsi lentamente (oltre 15 secondi o più), poiché è stato dimostrato che mitiga la caduta della pressione sanguigna.

 

Attività fisica

L'attività fisica e l'esercizio fisico dovrebbero essere incoraggiati per evitare una scarsa forma fisica, nota per peggiorare l'intolleranza ortostatica. I meccanismi alla base dell'esacerbazione sono correlati all'ipovolemia e al rimodellamento del ventricolo sinistro, che portano a un deterioramento delle prestazioni della camera ventricolare sinistra. Queste anomalie cardiache sono invertite dall'allenamento fisico e dalla forma fisica. Tuttavia, l'esercizio fisico, in particolare nel casi di OH dovuti a disautonomia, hanno dimostrato che la postura ortostatica, subito dopo l'esercizio in posizione supina, può esacerbare l'OH in questi pazienti. Questa osservazione non è riproducibile in individui sani. Di conseguenza, specialmente nei pazienti anziani con NOH, l'esercizio fisico deve essere supervisionato da familiari o professionisti specializzati per evitare lesioni o cadute. In questo sottogruppo di pazienti dovrebbe essere prioritario un allenamento fisico moderato, soprattutto per gli arti inferiori e esercizi fisici che non generano un maggiore stress gravitazionale, come il ciclismo in posizione supina o gli esercizi in acqua. I pazienti devono evitare esercizi faticosi a causa dell'aumento della temperatura corporea e della vasodilatazione periferica, con conseguente rischio di ipotensione ortostatica. Per ridurre al minimo l'OH, il paziente deve essere idratato prima e durante la sessione di esercizio e deve essere avvertito del rischio iniziale di OH peggiorando subito dopo l'interruzione dello sforzo fisico.

 

Evitare l'aumento della temperatura corporea

L'aumento della temperatura corporea provoca vasodilatazione periferica. I pazienti con NOH dovrebbero evitare situazioni che causano un aumento della temperatura corporea, come esercizio fisico ad alta intensità, esercizio in ambienti con temperatura e umidità elevate, saune o bagni caldi. Inoltre, poiché gli individui con insufficienza autonomica hanno una ridotta termoregolazione capacità, hanno un rischio maggiore di ipertermia.

 

Dormire con inclinazione a testa in su

Dormire con inclinazione a testa in su è una misura importante. Può essere fatto facendo scorrere un cuneo sotto il materasso o posizionando blocchi sotto le gambe sotto la testata del letto in modo che la testa del paziente sia da 20 a 30 cm più alta dei piedi, riducendo l'ipertensione supina. Angoli di inclinazione più piccoli potrebbero non avere lo stesso successo. I cuscini piegati posti sotto la testa potrebbero non essere sufficienti. L'ipertensione supina porta comunemente ad un aumento della nicturia e alla deplezione notturna del volume. Questo aumento della diuresi notturna diminuisce alzando la testata del letto. Inoltre, sebbene piccolo, l'aumento dello stress di gravità notturno mantiene l'attivazione del sistema renina-angiotensina-aldosterone, consentendo una maggiore pressione al mattino. L'efficacia di questo intervento è stata messa in dubbio in un recente studio randomizzato. Tuttavia, questo studio non è riuscito a fare alcuna distinzione tra le cause dell'OH e non ha monitorato adeguatamente l'idratazione e il grado di sollevamento della testata del letto, il che potrebbe aver contribuito a un risultato negativo. Di conseguenza, si dovrebbe raccomandare che almeno ai pazienti con insufficienza autonomica venga detto di dormire con la testa in su. Questa azione specifica non è esente da effetti avversi e può essere associata a edema della caviglia e scivolamento del corpo a letto e conseguente dolore ai piedi.

 

Indumenti compressivi

Le calze elastiche per generare un certo gradiente di pressione possono essere utili nel trattamento dell'OH. Le calze compressive o i bendaggi riducono l'accumulo di sangue periferico negli arti inferiori, diminuiscono l'ipotensione ortostatica e riducono i sintomi. La compressione deve preferibilmente estendersi alla vita, poiché la maggior parte della stasi si verifica nella circolazione splancnica, che contiene fino al 25% del volume del sangue a riposo. È necessario indossare le calze al mattino sdraiati, prima di alzarsi dal letto. Queste procedure non invasive sono generalmente impegnative, di bassa accettabilità e richiedono l'aiuto di terzi, soprattutto nei pazienti anziani e in quelli con malattie neurologiche. I benefici a lungo termine di questi interventi non sono stati studiati. Alcuni autori suggeriscono che un'alternativa accettabile, a causa della bassa adesione a lungo termine degli indumenti compressivi, sarebbe quella di indossare indumenti da ciclismo, che possono offrire una compressione addominale soddisfacente. In ogni caso, l'associazione tra tecniche di compressione (in particolare dell'addome) e contromanovre fisiche si è dimostrata molto efficace nei pazienti con eziologia neurogena. Un aumento della pressione addominale di 20-40 mmHg promosso dalle cinghie addominali combinato con contromanovre fisiche di contrazione degli arti inferiori determina un aumento significativo della risposta pressoria allo stress gravitazionale. Studi che valutano il trattamento non farmacologico della disautonomia hanno trovato prove sull'uso di indumenti compressivi.

 

Trattamento farmacologico

L'aggiunta di un trattamento farmacologico può essere necessaria nei pazienti con grave OH quando gli approcci non farmacologici sono insufficienti per prevenire i sintomi presincopali o sincopali (figure 3 e 4). Ciò richiede una probabile diagnosi del paziente, come NOH, POTS o sindrome da stanchezza cronica, per essere adeguatamente considerata. Dovrebbe essere presa in considerazione anche l'ipertensione o l'ipertensione supina pregressa, comune nei pazienti con disautonomia e una malattia cardiovascolare sottostante. Il trattamento dell'OH è impegnativo a causa delle poche opzioni terapeutiche. Solo midodrine e droxidopa (approvati negli Stati Uniti e in Giappone) hanno prove da studi clinici randomizzati a sostegno del loro uso nel trattamento dell'OH.

Non ci sono studi comparativi per guidare la scelta iniziale del farmaco in NOH. La selezione di un farmaco o di un altro, in molte situazioni, sarà correlata alle preferenze e all'esperienza del medico e alla possibilità del paziente di avere accesso al farmaco. La gravità e le comorbidità (soprattutto insufficienza cardiaca o renale) dovrebbero essere sempre prese in considerazione. Questi agenti possono aumentare la pressione arteriosa e il volume del sangue, il che può peggiorare l'ipertensione supina. Di conseguenza, il previsto miglioramento dell'ipotensione ortostatica (e il ridotto rischio di sincope e cadute) deve essere soppesato rispetto ai rischi a lungo termine dell'ipertensione. Altre sfide terapeutiche sono la disponibilità limitata di prove cliniche e la mancanza di studi di ricerca sull'efficacia comparativa. Di seguito, presentiamo una panoramica dei principali farmaci utilizzati nel trattamento dell'OH e le raccomandazioni d'uso.

 

Midodrina

Midodrina è stato il primo farmaco approvato dalla Food and Drug Administration (FDA) statunitense per l'OH. È un profarmaco che viene rapidamente convertito nel suo metabolita attivo, desglimidodrina. Questo è un agonista α1-adrenergico selettivo, con breve emivita (picco di azione a 1 ora) e durata d'azione di circa 3-4 ore. Midodrina ha dimostrato di aumentare significativamente la pressione sanguigna in ortostasi, riducendo i sintomi di intolleranza ortostatica. Una recente meta-analisi ha anche scoperto che la midodrina migliora i risultati clinici con effetti collaterali minimi significativi. La dose di solito inizia a 2,5 mg e può arrivare a 10-15 mg per dose, fino a 3 volte al giorno. A causa della breve emivita, un programma di dosaggio tipico è ogni 4 ore, a partire dal risveglio. Non deve essere somministrato prima di coricarsi e i pazienti devono evitare di sdraiarsi per 4 ore dopo l'ultima dose di midodrina per evitare un peggioramento dell'ipertensione supina. Data la breve emivita, può essere utilizzato anche al bisogno, prima di attività specifiche correlata a ipotensione ortostatica sintomatica. Gli effetti collaterali della midodrina includono ipertensione supina, piloerezione, formicolio del cuoio capelluto, urgenza o ritenzione urinaria e mal di testa. Midodrina è controindicato in caso di gravi malattie cardiache, bradicardia, anamnesi positiva per angina, glaucoma ad angolo chiuso, grave arteriopatia occlusiva, tireotossicosi, feocromocitoma, grave insufficienza renale, malattia di Raynaud e retinopatia diabetica proliferativa. Occorre prestare attenzione anche nei pazienti con insufficienza cardiaca e insufficienza renale cronica.

 

Fludrocortisone

Nei pazienti senza ipertensione o insufficienza cardiaca, il fludrocortisone è incluso nel trattamento sulla base dell'opinione di esperti ed è il più utilizzato, soprattutto nei paesi che non dispongono degli altri farmaci raccomandati. Il fludrocortisone è un mineralcorticoide sintetico che aumenta il volume intravascolare e il riassorbimento renale di sodio. Gli effetti a lungo termine del fludrocortisone sulla pressione arteriosa, tuttavia, sono attribuiti all'aumentata sensibilità dei vasi sanguigni alla noradrenalina e all'angiotensina II. La dose iniziale è in genere di 0,05 mg al giorno e può essere aumentata a 0,3 mg (in dose singola o divisa).L'inizio dell'azione avviene in 3-7 giorni. I suoi effetti collaterali possono includere ipokaliemia, mal di testa, edema periferico, insufficienza cardiaca e ipertensione supina. A dosi più elevate, i pazienti possono essere ad aumentato rischio di soppressione dell'asse ipotalamo-ipofisi-surrene. Il 30% dei pazienti smette di usare il farmaco a causa di effetti collaterali. Nei pazienti con ipertensione supina preesistente, il fludrocortisone non è generalmente scelto come farmaco di prima linea, mentre la midodrina è la più appropriata. L'evidenza clinica formale a sostegno dell'uso del fludrocortisone per il trattamento dell'OH neurogena è scarsa.

 

Droxidopa

La FDA ha recentemente approvato la droxidopa per il trattamento dell'ipotensione ortostatica neurogena negli Stati Uniti, in particolare nel morbo di Parkinson, nell'atrofia multisistemica e nell'insufficienza autonomica pura. La Droxidopa è un profarmaco sintetico che viene convertito in noradrenalina nel cervello e nei tessuti periferici. I livelli circolanti di norepinefrina aumentano in 6 ore dopo la droxidopa. Il farmaco ha un picco plasmatico compreso tra 1-4 ore, con una media di 2 ore negli individui sani. La droxidopa è ben tollerata e migliora la tolleranza ortostatica negli studi controllati NOH (100-600 mg VO, 3 volte al giorno). Simile alla midodrina, la droxidopa non deve essere assunta entro 5 ore prima di coricarsi. Si raccomanda cautela nei pazienti con insufficienza cardiaca congestizia e insufficienza renale cronica. I suoi effetti collaterali includono mal di testa, vertigini, nausea e affaticamento.

 

Altri farmaci

Altri farmaci includono pseudoefedrina, atomoxetina (inibitore della ricaptazione della noradrenalina), yohimbina (antagonista del recettore α2-adrenergico), octreotide (analogo della somatostatina), ergotamina, eritropoietina e piridostigmina (inibitore della colinesterasi . L'atomoxetina è un inibitore del trasportatore della noradrenalina approvato per il trattamento del disturbo da deficit di attenzione e iperattività (ADHD). Tuttavia, nei pazienti con insufficienza autonomica che hanno una funzione noradrenergica periferica intatta, questo farmaco può causare un potente p vasocostrizione periferica, con conseguente aumento della pressione sanguigna. Questo farmaco è poco efficace nell'insufficienza autonomica pura (PAF) a causa della compromissione periferica del sistema noradrenergico. La piridostigmina, un inibitore dell'acetilcolinesterasi che aumenta la disponibilità di acetilcolina nelle terminazioni nervose, dovrebbe prevenire l'OH. Tuttavia, lo fa aumentando l'attività del nervo simpatico in risposta allo stress ortostatico, causando cambiamenti nella sensibilità dei barocettori. È probabilmente più utile nei pazienti meno gravi con funzione simpatica residua e ha il vantaggio di non peggiorare l'ipertensione supina. Uno studio ha scoperto che è meno efficace del fludrocortisone nell'OH del morbo di Parkinson, ma provoca una minore ipertensione supina, sebbene questo aumento dell'ipertensione supina periferica non sia accompagnato da un aumento simile della pressione sanguigna centrale con fludrocortisone. Acarbosio, un agente che impedisce l'assorbimento del glucosio nell'intestino tenue, diminuisce il rilascio di ormoni gastrointestinali e ritarda lo svuotamento gastrico quando somministrato 20 minuti prima di un pasto. Questo pattern ha dimostrato di essere efficace in quei casi di ipotensione postprandiale. È controindicato per i pazienti con chetoacidosi diabetica, cirrosi, malattie infiammatorie intestinali, colite ulcerosa, ostruzione intestinale o qualsiasi malattia intestinale cronica che può interrompere la digestione o l'assorbimento. La caffeina (200-250 mg o 1 tazza da 200 ml di caffè al giorno) nei pazienti che non fanno uso cronico può aiutare inibendo la vasodilatazione periferica. Pertanto, può aumentare la pressione sanguigna in ortostasi. Uno studio recente ha dimostrato che la diidroergotamina, in combinazione con la caffeina, può essere utilizzata come trattamento alternativo nei pazienti con insufficienza autonomica e senza malattia coronarica vascolare sottostante.

 

Trattamento farmacologico combinato

Esistono pochi dati per determinare l'efficacia e la sicurezza di diverse combinazioni di terapia rispetto alla monoterapia per OH. Si raccomanda di cercare la dose massima tollerabile di un singolo agente e quindi, se non si ottiene alcun beneficio sintomatico, considerare il passaggio a una terapia diversa o l'aggiunta di un secondo agente e titolare dalla dose efficace più bassa. L'associazione più comune nei casi refrattari è tra midodrina e fludrocortisone. L'uso di acqua, sale e le misure preventive discusse possono essere efficaci anche in combinazione con i farmaci. È possibile un'associazione con altri farmaci, sempre prestando attenzione alla flessibilità della dose (in particolare alla dose dei farmaci a breve emivita come la midodrina) e al controllo rigoroso dell'aderenza al trattamento non farmacologico.

 

 Peculiarità della gestione dell'ipertensione supina e ipotensione postprandiale

 

Ipertensione supina e notturna

Nei pazienti con OH, in particolare NOH, osserviamo comunemente un'associazione con ipertensione supina e notturna, con la gravità dell'ipertensione notturna correlata all'entità dell'OH. L'ipertensione supina è distinta dall'ipertensione essenziale, poiché la maggior parte dei pazienti è normotesa da seduti e può essere gravemente ipotesa in piedi. Circa il 50% dei pazienti con PAF e MSA presenta ipertensione supina.

La valutazione dell'ipertensione supina e notturna deve essere eseguita di routine nei pazienti con NOH, poiché la sua presenza è un limite per le opzioni terapeutiche a causa della possibilità di effetti avversi. L'ABPM può essere utilizzato anche per la valutazione diagnostica e il follow-up clinico. Nella maggior parte dei pazienti, ci sono forti ragioni per dare la priorità al trattamento della NOH rispetto all'ipertensione supina. L'OH sintomatica porta una varietà di sintomi correlati alla postura tra cui vertigini, pre-sincope o sincope, affaticamento, dolore del rachide cervicale, debolezza e compromissione della vista sull'ortostasi. Tutti i sintomi che possono contribuire all'aumento del verificarsi di cadute devono essere ben valutati, poiché le cadute rappresentano alcune delle cause più comuni di ricovero e determinano un'elevata morbilità e mortalità.

Per prevenire e curare l'ipertensione supina, si dovrebbe:

(1) dormire con la testa in su;

(2) Consumare pasti ricchi di carboidrati appena prima di andare a letto;

(3) Evitare i liquidi prima di andare a letto;

(4) Evitare la posizione supina durante il giorno, specialmente quei pazienti che indossano indumenti compressivi o farmaci vasopressori.

 

Non ci sono farmaci approvati per il trattamento dell'ipertensione supina, ma ci sono diversi agenti potenzialmente utili. Nei pazienti che hanno ancora un tono simpatico, un alfa-2 agonista centrale (clonidina) riduce il flusso simpatico se somministrato nel tardo pomeriggio, senza esacerbare l'ipotensione ortostatica durante il giorno. È importante evitare l'uso di diuretici a lunga durata d'azione e farmaci antiipertensivi, anche se possono controllare l'ipertensione supina.

 

Terapia dell'ipertensione supina nella disautonomia

Il punto di cut-off per BP per iniziare la terapia antipertensiva non è stato definito e le decisioni terapeutiche devono essere prese individualmente. Tuttavia, i farmaci antipertensivi possono essere prescritti con cautela se la pressione arteriosa notturna è prevalentemente ≥160/ 100 mmHg (tabella 2) con somministrazione di farmaci a breve durata d'azione. L'ipertensione in posizione supina è diversa dall'ipertensione essenziale, poiché la maggior parte dei pazienti è normotesa da seduti e può essere gravemente ipotensiva in piedi.

 

Ipotensione postprandiale

L'ipotensione postprandiale (PPH) è comunemente osservata nei pazienti con OH, ma può verificarsi isolatamente, in particolare nei pazienti anziani istituzionalizzati. I meccanismi che portano alla caduta della pressione sanguigna non sono chiari. L'ipotensione postprandiale e la sua estensione sono favorite dall'assunzione di glucosio. Le strategie terapeutiche comprendono: pasti piccoli e frequenti a basso contenuto di carboidrati; acqua da bere prima e durante il pasto (si consiglia di assumere 400–500 ml di acqua fredda 30 minuti prima dei pasti); ridurre al minimo o preferibilmente evitare l'assunzione di alcol; eliminare le cause iatrogene (somministrazione di farmaci antipertensivi lontano dai pasti e non durante i pasti) e caffeina (200–250 mg o 200 ml di caffè) e acarbosio (100 mg).

 

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