Il sistema nervoso estrinseco e autonomo controlla in modo complesso le principali funzioni del tratto gastrointestinale attraverso il sistema nervoso enterico; questi includono funzioni motorie, secretorie, sensoriali, di immagazzinamento ed escretorie. I disturbi del sistema nervoso che interessano la funzione del tratto gastrointestinale si manifestano principalmente come anomalie nelle funzioni motorie (piuttosto che secretorie). Sintomi gastrointestinali comuni nei disturbi neurologici includono scialorrea, disfagia, gastroparesi, pseudo-ostruzione intestinale, costipazione, diarrea e incontinenza fecale. Le malattie dell'intero asse neurale che vanno dagli emisferi cerebrali ai nervi autonomici periferici possono causare disturbi della motilità gastrointestinale. Le malattie neurologiche più comuni che colpiscono la funzione gastrointestinale sono l'ictus, il parkinsonismo, la sclerosi multipla e la neuropatia diabetica. La diagnosi comporta l'identificazione della malattia neurologica e della sua distribuzione, e la documentazione della disfunzione segmentale intestinale, tipicamente mediante imaging non invasivo, misurazioni del transito o misurazioni intraluminali dell'attività pressoria e della coordinazione della motilità. Oltre al trattamento della malattia neurologica sottostante, la gestione si concentra sul ripristino della normale idratazione e nutrizione e sul trattamento farmacologico del disturbo neuromuscolare intestinale.
Introduzione
Lo scopo di questa recensione è quello di familiarizzare neurologi, neurochirurghi e gastroenterologi con l'apparato neuromuscolare gastrointestinale e il suo controllo neurale estrinseco e intrinseco, così come i sintomi e le manifestazioni gastrointestinali che sono ben documentati nelle malattie neurologiche.
L'apparato neuromuscolare gastrointestinale
Le funzioni gastrointestinali motorie, di trasporto, secretorie, di immagazzinamento ed escretorie derivano da meccanismi di controllo finemente bilanciati (Figura 1). La motilità deriva dai cambiamenti nelle proprietà elettriche e contrattili delle cellule muscolari lisce che derivano dai flussi transmembrana di ioni controllati da neurotrasmettitori chimici (per es. I meccanismi enterici sono regolati da vie estrinseche (simpatiche e parasimpatiche). I disturbi del sistema nervoso che interessano la funzione del tratto gastrointestinale si manifestano principalmente come anomalie nelle funzioni motorie (piuttosto che sensoriali o secretorie).
Il sistema nervoso estrinseco ed enterico del tratto digerente
Nel tratto digerente dei mammiferi, il sistema nervoso intrinseco o enterico (ENS) contiene circa 100 milioni di neuroni, approssimativamente equivalenti al numero presente nel midollo spinale. L'ENS è un sistema integrativo di plessi nervosi ganglionari, compreso il plesso mioenterico (di Auerbach) situato tra i due strati muscolari della muscolare esterna e il plesso sottomucoso (di Meissner) (Figura 1). Il plesso mioenterico si estende dalla giunzione faringeo-ofagea allo sfintere anale interno. Ciascun ganglio all'interno dei plessi contiene fino a 100 corpi di cellule nervose. Il plesso sottomucoso è sparso nello stomaco, mentre, nell'intestino tenue e crasso, è composto da gangli grandi o piccoli interconnessi da filamenti internodali contenenti centinaia di assoni. All'interno dei plessi, le cellule interstiziali di Cajal, identificate come cellule positive per la tirosin-chinasi (cKit), e le cellule simil-fibroblastiche (PDGFRα-positive) costituiscono il sincizio elettrico o pace maker del tubo digerente, integrando l'attività neuromuscolare controllata dall'ENS . L'ENS è separato dal sistema nervoso autonomo. Ha diversi componenti: meccanorecettori sensoriali e chemocettori, interneuroni che elaborano gli input sensoriali e controllano le unità motorie e sensoriali, e secretori effettori o motoneuroni. I circuiti neurali preprogrammati integrano la funzione motoria all'interno e tra diverse regioni per coordinare le funzioni intestinali come il riflesso peristaltico (Figura 2) e il complesso motorio migrante interdigestivo o inducono la secrezione cellulare epiteliale di fluidi ed elettroliti. Controllando i circuiti programmati nell'intestino, relativamente poche fibre vagali pregangliari e simpatiche postgangliari sono in grado di controllare 100 milioni di neuroni del plesso enterico (Figura 1). Le vie sinaptiche nella parete intestinale rispondono all'input sensoriale (ad esempio, di contenuto luminale) e alla modulazione tramite i nervi spinali vagali e sacrali (S2-4), le fibre parasimpatiche pregangliari (che sono generalmente eccitatorie) e i nervi simpatici postgangliari (che originano dalla quinta sezione toracica alla seconda lombare del midollo spinale) e sono generalmente inibitori degli strati muscolari consentendo l'attività di innervazione inibitoria intrinseca da parte dei nervi enterici (ad es. peptidergico intestinale vasoattivo [VIPergico], nitrergico [NOergico]). I nervi simpatici stimolano anche gli sfinteri. Le fibre vagali estrinseche creano anche sinapsi con i neuroni intramurali inibitori non adrenergici nell'intestino (ad es. , encefalinergico e VIPergico; e fibre simpatiche noradrenergiche) per indurre l'accomodamento gastrico. La perdita del controllo inibitorio simpatico ("il freno") può manifestarsi con l'attività motoria intestinale, compresa la diarrea. I meccanismi sensoriali mediati dai motoneuroni, dai chemocettori e dai neuroni afferenti primari intrinseci e dalle vie che originano nel tratto gastrointestinale attivano i riflessi intrinseci, locali e regionali che controllano le risposte motorie, secretomotorie e vasomotorie. Le afferenze viscerali, che decorrono lungo i nervi simpatici o all'interno del nervo vago, trasmettono le sensazioni intestinali rispettivamente ai gangli prevertebrali o ai gangli nodosi, ed entrano nel SNC attraverso il corno dorsale del midollo spinale o il nucleo del tratto solitario del complesso vagale. . Gli stimoli salgono ai centri superiori e provocano la percezione cosciente degli stimoli intestinali come il dolore. I gangli prevertebrali (celiaco, mesenterico superiore e mesenterico inferiore) fungono da stazioni di collegamento tra il SNC e la periferia (1, 2). Anche i gangli prevertebrali sono collegati tra loro. Le principali cellule gangliari ricevono afferenze dai nervi simpatici pregangliari che originano nella colonna dorsolaterale del midollo spinale. I gangli integrano l'offerta neurale da fonti centrali e periferiche e partecipano all'attività riflessa periferica (1). Esistono due tipi principali di riflessi: riflessi spinali che coinvolgono i nervi afferenti viscerali (p. es., splancnico e del colon lombare), i gangli della radice dorsale e i neuroni autonomi pregangliari; e riflessi periferici (3) che coinvolgono proiezioni di fibre peptidergiche afferenti ai gangli prevertebrali e proiezioni efferenti di neuroni nor-adrenergici. Questi ultimi riflessi mediano la diafonia che si verifica tra diverse regioni (1), e mediano la peristalsi e le risposte alla distensione intestinale (riflessi enteroenterici).
Componenti muscolari coinvolte nella motilità gastrointestinale
La muscolaris mucosae circonferenziale specializzata, situata tra la lamina propria e la sottomucosa, funziona per consentire alle cellule assorbenti della superficie di entrare in stretto contatto con il contenuto intraluminale. La muscolare propria (o esterna) è composta da uno strato circolare interno più spesso e da uno strato longitudinale esterno più sottile. Lo strato longitudinale copre l'intera circonferenza dell'esofago, dell'intestino tenue e del retto. Nel colon, è separato in tre taeniae coli. Inoltre, lo stomaco ha un terzo strato di muscolo liscio obliquo. Le cellule muscolari lisce a forma di fuso sono lunghe 40-100 μm e hanno un diametro di 2-8 μm e sono strettamente impacchettate, con poco tessuto connettivo e con contatti speciali per consentire l'accoppiamento elettrico con il sincizio elettrico. Le giunzioni gap tra le cellule muscolari lisce sono essenziali affinché i fogli muscolari siano controllati da poche cellule all'interfaccia nervo-muscolo. Sintomi e sindromi gastrointestinali comuni nei disturbi neurologici La tabella 2 delinea i sintomi e le sindromi gastrointestinali comuni nei disturbi neurologici, nonché le indagini e i principi di gestione: disfagia, gastroparesi (5, 6), pseudo-ostruzione intestinale cronica (6-10), costipazione (11-14) e incontinenza fecale (11, 14). I sintomi sono spesso associati a disfunzioni sensoriali o motorie periferiche, nonché a sintomi autonomici come vertigini posturali, disturbi visivi in presenza di luci intense e anomalie della sudorazione.
Disturbi neurologici estrinseci che causano dismotilità intestinale
Questa recensione si concentra sulle malattie del controllo neurale estrinseco (malattie cerebrali, degenerazioni del sistema autonomo, lesioni del midollo spinale, neuropatia periferica) e malattie muscolari che interessano la motilità intestinale. La relazione bidirezionale del cervello e dell'intestino è consolidata dall'evidenza che l'intestino è un portale di ingresso per sostanze come i prioni nelle malattie neurologiche come il morbo di Alzheimer, il morbo di Parkinson e le encefalopatie spongiformi trasmissibili (Figura 3).
Malattie cerebrali
Ictus.
La disfagia nell'ictus può derivare dal coinvolgimento del nervo cranico (più probabilmente nel contesto di ictus nei territori vertebrobasilici piuttosto che carotidei) e può causare malnutrizione o polmonite ab ingestis (15, 16). La videofluoroscopia della faringe e dell'esofago superiore mostra tipicamente disfagia da trasferimento o aspirazione tracheale. La pseudo-ostruzione del colon si verifica raramente. La gravità del deficit neurologico iniziale è il più forte predittore di un eventuale recupero. La gastrostomia endoscopica percutanea (PEG) può essere necessaria per fornire nutrimento e facilitare la riabilitazione nelle prime settimane dopo un ictus. La deglutizione in genere migliora nella maggior parte dei sopravvissuti all'ictus nell'arco di 1-12 settimane, dopodiché riprende l'assunzione orale e il tubo gastrostomico può essere rimosso. Rispetto all'alimentazione con sondino nasogastrico, il PEG riduce i fallimenti terapeutici e il sanguinamento gastrointestinale, e ha una somministrazione di mangime e una concentrazione di albumina sierica più elevate. L'integrazione nutrizionale è associata a piaghe da decubito ridotte e aumento dell'energia y e l'assunzione di proteine (17). Revisioni sistematiche sugli interventi comportamentali e l'agopuntura o la stimolazione elettrica per la disfagia nei pazienti con ictus forniscono conclusioni contraddittorie sull'efficacia (17, 18). Il secondo sintomo gastrointestinale prominente nei pazienti con ictus è la stitichezza, che colpisce circa il 45% nella fase acuta e il 48% nella fase riabilitativa (19). I pazienti con ictus del tronco cerebrale presentavano una maggiore prevalenza di stitichezza e una ridotta sensibilità rettale (20) rispetto all'ictus nei pazienti senza lesioni del tronco cerebrale. Tra i pazienti con ictus con costipazione, circa il 30% presentava un ritardo complessivo del transito del colon (>60 ore), in particolare nel colon prossimale piuttosto che nel colon rettosigmoideo (21). Ferita alla testa. Immediatamente dopo un trauma cranico da moderato a grave, si verificano ritardi transitori nello svuotamento gastrico correlati alla gravità della lesione e all'aumento della pressione intracranica. Il meccanismo sottostante è sconosciuto. I pazienti possono richiedere temporaneamente la nutrizione parenterale prima di riprendere la nutrizione enterale entro poche settimane.
Malattia di Alzheimer e demenza.
In uno studio su 27.076 partecipanti con malattia di Alzheimer e controlli abbinati (66% di entrambi i gruppi di età superiore agli 80 anni), la malattia di Alzheimer è stata associata a una maggiore incidenza di gravi eventi gastrointestinali superiori e inferiori (22). Il trattamento della demenza con farmaci a base di acetilcolinesterasi (ad es. donepezil o rivastigmina) è stato associato a sintomi gastrointestinali come nausea, vomito e diarrea (23, 24). Questi possono essere correlati alla dose e possono essere ridotti mediante l'uso di preparati transdermici.
Morbo di Parkinson.
In accordo con l'ipotesi di Braak (25) che un agente patogeno che raggiunge l'intestino avvia una patologia che si diffonde al SNC nella malattia di Parkinson, gli studi neuropatologici hanno mostrato l'accumulo di inclusioni anomale contenenti α-sy nuclein (Neuriti di Lewy) nell'ENS, nucleo motorio dorsale del vago (DMV) e substantia nigra (26). Aggregati di α-sinucleina sono stati riscontrati nella ghiandola sottomandibolare, nell'esofago e nel colon (plessi sottomucosi e mioenterici) di pazienti con morbo di Parkinson più frequentemente che nei controlli di pari età. I portali per il rilascio centrale dell'α-sinucleina sono il bulbo olfattivo e il nervo vago. Uno studio di registro della popolazione svedese ha mostrato che la vagotomia totale del tronco, ma non la vagotomia selettiva, era associata a una minore prevalenza del morbo di Parkinson rispetto ai controlli della popolazione (27). I pazienti con malattia di Parkinson manifestano diverse manifestazioni gastrointestinali che progrediscono con la durata e la gravità della malattia in parallelo con gli stadi della disfunzione motoria (scala di Hoehn e Yahr): salivazione salivare (scialorrea) con conseguente compromissione della parola e dell'alimentazione e impatto sulla qualità della vita dei pazienti e chi si prende cura di loro, disfagia, gastroparesi, costipazione, disfunzione della defecazione e incontinenza fecale (28, 29). La scialorrea è solitamente secondaria a una deglutizione compromessa piuttosto che a un'eccessiva produzione di saliva; infatti, la produzione di saliva è ridotta anche nella fase iniziale del morbo di Parkinson (30). La progressione dei sintomi intestinali è stata anche correlata alla riduzione della disponibilità del trasportatore della dopamina, come mostrato dal ridotto legame del trasportatore della dopamina al nucleo caudato rispetto allo striato (31). I sintomi intestinali, in particolare la stitichezza e la disfunzione defecatoria, possono precedere lo sviluppo dei sintomi motori fino a 20 anni (32). Tra i pazienti trattati, il sintomo intestinale con la progressione più significativa nei 18 mesi di follow-up è stata la stitichezza (29). Tipicamente, c'è un lento svuotamento gastrico o transito del colon, sebbene recenti evidenze abbiano identificato un sottogruppo con svuotamento gastrico accelerato (33). L'eccessiva salivazione salivare (34) può rispondere a una ridotta produzione di saliva con agenti anticolinergici sistemici o topici, iniezione locale di tossina botulinica o anche radioterapia (35). La deglutizione anormale deriva principalmente da una compromissione della funzione dei muscoli orali (ad esempio, linguali), faringei e dell'esofago superiore ed è dimostrabile alla videofluoroscopia o alla manometria esofagea (36). Quest'ultimo mostra una peristalsi inefficace o un'ostruzione funzionale della giunzione esofagogastrica ma non acalasia. La disfagia è frequentemente associata a soffocamento, salivazione disordinata e gradi variabili di malnutrizione. Il trattamento conservativo include l'attenzione alla consistenza del cibo (liquidi addensati). Con disfagia più grave, l'allenamento della forza dei muscoli espiratori (37) e la terapia della deglutizione video-assistita (38) possono essere efficaci da soli o in combinazione con la terapia dopaminergica. La disfagia estrema che causa malnutrizione o disidratazione può richiedere una gastrostomia percutanea. Lo svuotamento gastrico ritardato può contribuire all'alterazione della farmacocinetica dei farmaci anti-Parkinson e al fenomeno on-off (sintomi motori imprevedibili durante il trattamento continuo; rif. 39). Il cardine del trattamento con levodopa, un precursore della dopamina, può inibire ulteriormente lo svuotamento gastrico. Due recettori procinetici della dopamina D2 an i agonisti sono controindicati: la metoclopramide attraversa la barriera emato-encefalica (BBB) e aggrava la disfunzione motoria; domperidone non attraversa la BBB, ma non è ampiamente disponibile e aumenta il rischio di aritmie cardiache. Possono essere necessarie formulazioni alternative (34) mediante cerotto cutaneo, liquido o somministrazione sottocutanea di una terapia antiparkinsoniana o stimolazione cerebrale profonda dei nuclei subtalamici. C'è una scarsità di studi terapeutici per lo svuotamento gastrico ritardato nella malattia di Parkinson (40). La stimolazione transcutanea del nervo vagale con un dispositivo elettrico ha ridotto la scala di valutazione dei sintomi gastrointestinali ed è stata ben tollerata in uno studio controllato con placebo (41). La stitichezza nel morbo di Parkinson si manifesta con una frequenza o una consistenza ridotta, o uno sforzo eccessivo, e può derivare da ipocinesia generalizzata, ipomotilità intestinale, disfunzione della defecazione (tipicamente, contrazione paradossa del pavimento pelvico) ed effetti degli agonisti anticolinergici e dopaminergici, che ritardano il colon ic transito. In generale, i lassativi osmotici o secretori o le combinazioni prebiotico/probiotico sembrano essere efficaci. Gli agenti procinetici del colon non sono stati oggetto di studi ben strutturati e potenti. Il lassativo osmotico PEG3350 (42) e l'agente secretorio lubiprostone (43) si sono dimostrati efficaci in studi controllati con placebo sulla costipazione nella malattia di Parkinson. Nei pazienti con disfunzione della defecazione, sono richiesti agenti secretori (consistenza fluidificante) o un intervento dopaminergico migliorato (agonista della dopamina sottocutaneo, apomorfina; rif. 44). Prove preliminari mostrano che la squalamina (45), che dissolve l'α-sinucleina, si aggrega localmente nell'intestino, allevia la stitichezza e riduce le manifestazioni centrali del morbo di Parkinson. Se questo approccio con bassa biodisponibilità fornisce sollievo dai sintomi oltre l'intestino, sosterrebbe ulteriormente l'ipotesi di Braak.
Atrofia multisistemica.
Gli individui con atrofia multisistemica (MSA) possono presentare principalmente disfunzione parkinsoniana (MSA-P) o cerebellare (MSA-C); tuttavia, la disfunzione autonomica è un'eventuale caratteristica unificante per tutti i pazienti. Caratteristicamente, c'è una scarsa risposta del parkinsonismo o dell'atassia cerebellare alla levodopa. I sintomi autonomici sono tipicamente ipotensione ortostatica, disfunzione erettile maschile e ridotta sudorazione. I cambiamenti neuropatologici includono inclusioni citoplasmatiche gliali (comprendenti le proteine ubiquitina, tau e α-sinucleina) e degenerazione nei gangli della base, nel cervelletto, nei nuclei autonomi nel tronco encefalico, nelle colonne intermediolaterali del midollo spinale e nel nucleo di Onuf (per la minzione e la defecazione). ) nella regione sacrale S2 del midollo spinale. La costipazione e l'incontinenza fecale sono caratteristiche classiche della MSA (46). Un disturbo importante della dismotilità esofagea è dimostrato dalla videofluoroscopia e dalla manometria che mostrano onde peristaltiche frequenti, simultanee e di bassa ampiezza. La motilità antrale e dell'intestino tenue a digiuno e postprandiale può essere ridotta (47).
Epilessia autonomica ed emicrania.
L'epilessia autonomica e l'emicrania sono cause rare di sintomi addominali superiori come nausea e vomito. Il trattamento mira al disturbo sottostante e ai rimedi sintomatici.
Sclerosi laterale amiotrofica.
La sclerosi laterale amiotrofica (SLA) e la paralisi bulbare progressiva provocano prevalentemente debolezza dei muscoli faringei e respiratori che si manifestano come disfagia, difficoltà respiratoria o aspirazione. L'esame fisico rivela paralisi dei nervi cranici, fascicolazioni muscolari e un esagerato spasmo della mandibola (paralisi pseudobulbare). I test videofluoroscopici della deglutizione con liquidi e solidi sono superiori a una scala di valutazione funzionale basata sui sintomi per valutare la deglutizione (48), valutare l'aspirazione e guidare il supporto nutrizionale (gastrostomia orale o percutanea; rif. 49). L'esofagostomia cervicale o la miotomia cricofaringea possono essere necessarie nei casi con una sostanziale disfunzione del muscolo cricofaringeo. In due serie da Monaco, 9 su 15 pazienti affetti da SLA avevano ritardato il transito del colon (50) e 15 su 18 avevano ritardato lo svuotamento gastrico (51) sulla base del test del respiro con isotopo stabile.
Sindrome post-polio.
La sindrome post-polio colpisce il 15-80% dei 20 milioni di sopravvissuti alla poliomielite in tutto il mondo e si manifesta come esacerbazione dei sintomi, tipicamente 15-30 anni dopo la risoluzione della poliomielite iniziale (52). Questi pazienti manifestano sintomi muscolari, dolore, sintomi sensoriali neuropatici e sintomi bulbari (53), in particolare disfagia e aspirazione, specialmente se c'è stato un coinvolgimento bulbare durante l'attacco iniziale. La videofluoroscopia è utile per lo screening e il monitoraggio della progressione della malattia. L'attenzione alla posizione della testa del paziente durante la deglutizione e l'alterazione della consistenza del cibo in uno stato semisolido possono ridurre la prevalenza di soffocamento e aspirazione. Lesioni del tronco encefalico. Le lesioni del tronco encefalico modulano le funzioni gastriche influenzando i circuiti parasimpatici (54): fibre vagali afferenti, neuroni del nucleo tractus solitarius e fib efferente ers originari del DMV. Le lesioni del tronco encefalico possono presentarsi con disfunzione motoria gastrointestinale isolata o vomito da distorsione del centro del vomito sul pavimento del quarto ventricolo (55), anche senza aumento della pressione intracranica (56). La compressione del tronco encefalico e dei nervi cranici inferiori può causare disfagia neurogena in pazienti con malformazioni di Arnold-Chiari (57). La presenza di una disfunzione autonomica più diffusa, in particolare se sono coinvolti i nervi simpatici pregangliari vagali (Tabella 3) (come mostrato dall'anidrosi su un test del sudore termoregolatore con sudorazione sul test quantitativo del riflesso assonale sudomotorio che riflette i nervi postgangliari intatti; Tabella 4), richiede una ricerca per una lesione del SNC
Degenerazioni del sistema autonomo
I test di funzionalità autonomica per identificare le basi neuroanatomiche per la diagnosi di queste malattie sono riassunti nelle Tabelle 3 e 4, rif. 58, e rif. 59.
Pandisautonomia.
La pandisautonomia è caratterizzata da lesioni pregangliari o postgangliari che colpiscono sia i nervi simpatici che parasimpatici. Il coinvolgimento gastrointestinale (vomito, ileo paralitico, costipazione o una pseudo-ostruzione cronica; rif. 60) è stato riportato nella pandisautonomia acuta, subacuta e congenita (47). Ci sono anche segnalazioni di disautonomia colinergica selettiva con conseguente dismotilità gastrointestinale dopo mononucleosi infettiva (virus di Epstein-Barr [EBV]) o influenza A (61, 62). La disautonomia selettiva è stata associata ad autoanticorpi contro i recettori muscarinici M3 (63). La pseudo-ostruzione intestinale cronica può derivare dall'infezione da citomegalovirus (CMV) del plesso mioenterico (64). In queste condizioni possono essere presenti anticorpi anti-recettore gangliare dell'acetilcolina, di solito a basso titolo, e il significato patogenetico è incerto (65).
Disautonomia familiare.
La disautonomia familiare (nota anche come sindrome di Riley-Day o neuropatia sensoriale e autonomica ereditaria di tipo III [HSAN III]) è una malattia autosomica recessiva che deriva dallo scarso sviluppo e dalla progressiva degenerazione del sistema nervoso sensoriale e autonomo. Tra la popolazione ebrea Ash kenazi, 1 su 30 è portatore di mutazioni nel gene IKBKAP (noto anche come ELP1), con conseguente mutazione nella subunità Elongator protein 1 (ELP1) del complesso Elongator altamente conservato che si traduce in funzioni alterate di RNA polimerasi II e acetilazione dell'istone nel nucleo e alterazioni in diverse funzioni cellulari come la migrazione e l'adesione cellulare, il traffico intracellulare e il mutante di attivazione di p53 (66). Segni e sintomi iniziano nell'infanzia; le presentazioni includono risposte respiratorie anormali a stati ipossici e ipercapbici, reflusso gastroesofageo, crisi di vomito, mancanza di lacrime da flusso eccessivo, sudorazione profusa e ipotensione posturale. I neonati soffrono di scarso tono muscolare (ipotonia), difficoltà di alimentazione, scarsa crescita, mancanza di lacrime, frequenti infezioni polmonari e difficoltà a mantenere la temperatura corporea. I bambini più piccoli possono mostrare un comportamento di trattenimento del respiro che porta alla cianosi, che di solito si interrompe all'età di 6 anni. Il coinvolgimento gastrointestinale negli adulti comprende incoordinazione orofaringea, scarsa suzione, tendenza a sbavare, reflusso gastroesofageo, vomito intermittente (tipicamente in reazione a stress fisico o emotivo) e preferenza per cibi più morbidi. Il transito esofageo e il transito gastrico possono essere ritardati e sono associati a polmonite ab ingestis (67), ed è stata descritta una ridotta densità dei neuroni nel plesso mioenterico (68). La motilità esofagea può essere profondamente interrotta, con conseguenti livelli di fluidi ed esofago dilatato (69). Le manifestazioni neurologiche possono anche essere associate all'aumento dei livelli di dopamina circolante durante gli episodi di vomito, suggerendo l'attivazione dei recettori dopaminergici nella zona di innesco del chemoreceptor (70). Infatti la carbidopa, che blocca la conversione della levodopa in dopamina nella circolazione sistemica, ha ridotto la frequenza e l'intensità degli attacchi di vomito (71). Il vomito può essere accompagnato da una "crisi disautonomica" (ipertensione, tachicardia, sudorazione diffusa e cambiamento di personalità), che è tipicamente sensibile al diazepam così come al contrasto della crisi adrenergica con clonidina o dexmedeto-midina, che attivano l'α2 presinaptico cerebrale - adrenocettori, inibendo il rilascio di noradrenalina dalle vescicole sinaptiche. Nei pazienti che soffrono di polmonite ab ingestis ricorrente o problemi di alimentazione, può essere necessaria una gestione chirurgica come la fundoplicatio o il posizionamento di un sondino per l'alimentazione gastrica (72).
Ipotensione ortostatica idiopatica e insufficienza autonomica pura.
L'ipotensione ortostatica idiopatica è una rara forma di insufficienza autonomica non associata a deficit neurologici diversi dalla perdita cellulare nelle colonne intermediolaterali del midollo spinale e nei gangli simpatici (73). Le anomalie cardiovascolari e sudomotorie di solito precedono la disfunzione motoria dell'intestino, come la dismotilità esofagea, la stasi tricologica, l'alterazione dei movimenti intestinali, un d incontinenza fecale (74, 75). Il sito preciso della lesione che causa la dismotilità intestinale è sconosciuto. Alcuni rapporti documentano i corpi di Lewy negli assoni distali (73). L'insufficienza autonomica pura deriva da una degenerazione neuronale diffusa nella colonna simpatica pregangliare intermediolaterale e nei gangli paravertebrali che porta alla perdita dell'innervazione adrenergica periferica. È stato associato a complicanze gastrointestinali come stitichezza o pseudo-ostruzione intestinale (76), oltre a disturbi della minzione (77).
Sindrome da tachicardia ortostatica posturale.
La sindrome da tachicardia ortostatica posturale (POTS) è una forma di intolleranza ortostatica, in particolare nelle donne adulte più giovani, con aumento esagerato della frequenza cardiaca in risposta al cambiamento posturale con assenza di ipotensione ortostatica (calo prolungato della pressione arteriosa di almeno 20/10 mmHg entro 3 minuti di assunzione della postura eretta). È importante escludere la disidratazione, altre condizioni mediche, farmaci e influenze dietetiche sulla pressione sanguigna e sulla frequenza cardiaca. POTS può essere una manifestazione di una forma lieve di neuropatia autonomica acuta (78). Circa un terzo dei pazienti con POTS presenta manifestazioni gastrointestinali come nausea, vomito, gonfiore o costipazione (79, 80). Inoltre, le comorbidità associate alla POTS includono la forma di ipermobilità della sindrome di Ehlers-Danlos, fibromialgia, l'affaticamento cronico, la cistite interstiziale (81) e i disturbi gastrointestinali funzionali (82). Una variante iperadrenergica di POTS può essere associata a disturbi di attivazione dei mastociti (MCAD) che si presentano con "attacchi" episodici di arrossamento, vertigini, vertigini, dispnea, nausea, mal di testa, diarrea e/o sincope. Marcatori diagnostici di MCAD sono l'eparina, la prostaglandina D2, la sua tamina e la cromogranina A (83). La gestione del paziente è diretta alla POTS sottostante e al sollievo sintomatico per le manifestazioni gastrointestinali (81).
Miastenia gravis.
è caratterizzata da debolezza grassa dovuta al fallimento della trasmissione della giunzione neuromuscolare causata da anticorpi contro il recettore dell'acetilcolina. Questo può manifestarsi con sintomi come la disfagia (a volte accompagnata da disfonia). La motilità esofagea anormale può essere identificata dalla manometria ad alta risoluzione che mostra la fatica come contrazioni di ampiezza ridotta con deglutizioni ripetitive e ampiezza aumentata con la somministrazione dell'anticolinesterasi edrofonio (84). C'è anche una disfunzione autonomica come l'affaticamento pupillare nella miastenia grave e talvolta sintomi gastrointestinali come la gastroparesi (85). Le complicanze paraneoplastiche nei pazienti con timoma e miastenia gravis comprendono la pseudo-ostruzione intestinale (86) o la maglobulinemia ipogamica con CMV gastrointestinale, herpes simplex e infezioni da Candida (87).
Lesioni del midollo spinale.
Disturbi della motilità gastrointestinale come la disfagia possono essere di breve durata subito dopo una lesione acuta del midollo spinale e possono verificarsi ileo o colecistite acalculosa dopo una lesione acuta del midollo spinale cervicale (88). L'addome acuto può presentarsi, non con rigidità o suoni intestinali assenti, ma con dolore sordo o scarsamente localizzato, vomito o irrequietezza, con dolorabilità, febbre e leucocitosi fino al 50% dei pazienti (89). Il mancato riconoscimento della condizione addominale acuta può portare ad un aumento della mortalità. Al contrario, le disfunzioni intestinali croniche si verificano nel 27-62% dei pazienti con lesioni del midollo spinale, più comunemente costipazione, distensione, dolore addominale, sanguinamento rettale, emorroidi, incontinenza fecale e iperreflessia autonomica. I calcoli biliari si verificano nel 17-31% dei pazienti con lesione del midollo spinale (89). I disturbi della motilità del tratto gastrointestinale superiore sono rari nella fase cronica dopo il trauma, mentre le disfunzioni del colon e anorettali sono comuni e derivano dall'interruzione del controllo sopraspinale dell'apporto parasimpatico sacrale al colon (con ridotte risposte motorie postprandiali; rif. 90), pavimento e sfinteri anali, portando a disturbi della defecazione o incontinenza fecale. I pazienti fanno affidamento sulla stimolazione rettale riflessa per l'evacuazione delle feci e su una combinazione di lassativi, agenti volumizzanti, massaggio anale, evacuazione manuale e clisteri programmati o irrigazione transanale (91). Studi randomizzati in doppio cieco hanno dimostrato l'efficacia della neostigmina, che aumenta il tono colinergico, in combinazione con il glicopirrolato, un agente anticolinergico con attività minima nel colon che riduce gli effetti collaterali extracolonici. La stimolazione elettrica computerizzata delle radici sacrali anteriori (92, 93) può ripristinare la normale funzione del colon pelvico e degli sfinteri anorettali se combinata con il rizotomia sacrale posteriore da S2 a S4 per evitare la disreflessia autonomica. Se queste misure sono inefficaci e persiste una grave costipazione, una colostomia riduce il tempo per la cura dell'intestino e consente la guarigione delle ulcere da decubito.
Sclerosi multipla.
I disturbi della motilità nella sclerosi multipla (SM) sono più frequenti nella parte inferiore che in quella superiore intestino. I problemi intestinali e vescicali colpiscono oltre il 50% delle persone con SM, incidendo sulla qualità della vita, sulle interazioni sociali e sui costi dell'assistenza sanitaria. Stitichezza grave (94), disfunzione della vescica urinaria e incontinenza fecale spesso si verificano insieme. In uno studio su 167 pazienti, il 74,4% aveva problemi alla vescica, il 48,9% aveva stitichezza funzionale e il 31,9% aveva incontinenza fecale (95). Questi derivano dalla funzione compromessa delle vie sopraspinali o discendenti che controllano il nucleo di Onuf (deflusso parasimpatico sacrale). Come nella malattia di Parkinson, i sintomi intestinali precedono la diagnosi in molti pazienti con SM, sulla base di uno studio di coorte di 14 anni (96). La manometria anorettale (97, 98) è utile per differenziare l'ipotonia dello sfintere anale, l'iposensibilità rettale (entrambe cause di incontinenza) e la dissinergia del pavimento pelvico come causa di costipazione, che può essere complicata dall'incontinenza da “ripieno”. La compliance rettale anormale è correlata alla disabilità generale (99) nella SM. L'irrigazione transanale o la stimolazione dell'intestino inferiore (come nei pazienti con lesioni del midollo spinale) possono essere necessarie per alleviare la stitichezza ed evitare episodi di incontinenza. Nei pazienti con disabilità limitata e una malattia non progressiva, il riaddestramento del biofeedback può essere utile per la stitichezza o l'incontinenza fecale (100).
Neuromielite ottica.
L'area postrema (inclusa l'evidenza morfologica dell'autoimmunità dell'acquaporina-4) può essere un bersaglio selettivo del processo patologico nella neuromielite ottica. Rapporti clinici (101) documentano nausea e vomito che precedono episodi di neurite ottica e mielite trasversa.
Neuropatia periferica
Neuropatia periferica acuta.
Le infezioni virali acute possono causare disautonomia come descritto sopra. La sindrome di Guillain-Barré è la più diffusa neuropatia motoria periferica acuta con coinvolgimento viscerale (ad es. distensione gastrica o ileo adinamico) in associazione a diverse infezioni o tossine tra cui herpes zoster, EBV, Borrelia burgdorferi (malattia di Lyme), tossina botulinica B, Helicobacter pylori (102), il trattamento con anticorpi anti-CTL4 (103) e, più recentemente, il virus Zika (104) e l'infezione da SARS-CoV-2 (105). La sede della lesione neurologica che causa le manifestazioni intestinali è incerta. Il trattamento è di supporto e in aggiunta alla gestione della sindrome di Guillain-Barré, come con la plasmaferesi.
Neuropatia periferica cronica.
La neuropatia periferica cronica è il disturbo neurologico più diffuso che provoca disfunzione motoria gastrointestinale.
Diabete mellito.
Studi epidemiologici su adulti con diabete mellito (il 36,5% dei quali era in trattamento con insulina) hanno mostrato una maggiore prevalenza di sintomi del tratto gastrointestinale superiore in un campione nazionale statunitense (106) e una maggiore prevalenza di stitichezza, con o senza uso di lassativi, in una coorte di 138 diabetici di tipo 1 ma non in 217 diabetici di tipo 2 nella contea di Olmsted, Minnesota (107), rispetto ai controlli appaiati per età e sesso. I pazienti con costipazione tendevano ad assumere alcuni farmaci che causano i sintomi o ad avere sintomi vescicali (107). La compromissione della motilità in tutto l'intestino nel diabete mellito provoca gastroparesi (con ipomotilità antrale e spasmo piloro), accelerato svuotamento gastrico, ridotto accomodamento gastrico, diarrea, costipazione e incontinenza fecale (5, 108). Queste caratteristiche sono associate all'autovagotomia (riduzione degli assoni non mielinizzati) e alla perdita delle cellule interstiziali di Cajal (cellule pacemaker). Quest'ultimo può derivare da uno squilibrio nei macrofagi CD206-positivi locali che normalmente proteggono le cellule dagli effetti dello stress ossidativo (5). Gli agenti ipoglicemizzanti come l'amilina e gli agonisti del GLP-1 (in particolare gli agenti a breve durata d'azione) inducono la gastroparesi (109, 110). La costipazione tra i diabetici della comunità era associata ugualmente a transito lento, transito normale o disfunzione del pavimento pelvico (111). L'incontinenza fecale può derivare da una sensazione rettale anomala o dalla debolezza dello sfintere anale interno (denervazione simpatica) o dello sfintere anale esterno (neuropatia parasimpatica sacrale). La diarrea può derivare da diversi meccanismi (112) come l'assunzione di dolcificanti artificiali come il sorbitolo, l'effetto avverso della metformina (con malassorbimento degli acidi biliari), la proliferazione batterica dovuta alla stasi dell'intestino tenue, il rapido transito da una motilità dell'intestino tenue non coordinata o, raramente, associata enteropatia sensibile al glutine o insufficienza pancreatica esocrina.
Amiloidosi.
La malattia gastrointestinale nell'amiloidosi deriva dall'infiltrazione della mucosa o neuromuscolare o dalla neuropatia autonomica estrinseca. Una serie retrospettiva (113) ha riportato che il 3,2% di 2334 pazienti con amiloidosi presentava amiloidosi gastrointestinale comprovata da biopsia. La neuropatia amiloide può portare a disfagia, costipazione, diarrea e steatorrea. Negli studi manometrici dell'esofago (114) o dell'intestino tenue (115, 116), le prime fasi dell'amiloidosi gastrointestinale erano caratterizzate da incoordinazione motoria coerente con il coinvolgimento neurale, e le fasi successive erano caratterizzate da bassa ampiezza, che rifletteva la miopia atio a causa dell'infiltrazione amiloide del muscolo. L'amiloidosi familiare (ad es. amiloidosi ereditaria da transtiretina) può anche influenzare la motilità dell'intestino tenue (117). Le terapie avanzate per l'amiloidosi (trapianto di cellule staminali autologhe o allogeniche in combinazione con la terapia citotossica per l'amiloidosi sistemica o il trapianto di fegato per l'amiloidosi da transtiretina) possono determinare un sostanziale miglioramento dei sintomi (118, 119) nell'amiloidosi gastrointestinale. I farmaci a base di oligonucleotidi antisenso e le terapie di interferenza dell'RNA sono anche usati nel trattamento dell'amiloidosi ereditaria da transtiretina (120).
Neuropatia paraneoplastica.
Sintomi gastrointestinali possono verificarsi in associazione con carcinoma a piccole cellule del polmone o carcinoide polmonare o tumori neuroendocrini (121). I sintomi includono costipazione, gastroparesi, pseudo-ostruzione intestinale e spasmo esofageo o acalasia (122). Vi sono anticorpi IgG circolanti (ad es. ANNA-1 o anti Hu) diretti contro i nuclei neuronali enterici, suggerendo che il plesso enterico è il bersaglio principale di questo fenomeno paraneoplastico (123, 124). Altri autoanticorpi (anti-CRMP-5 [noto anche come anti-CV-2] e recettore anti-gangliare dell'acetilcolina) (125) associati al cancro del polmone o al timoma provocano gastroparesi o costipazione. Diversi pazienti hanno mostrato evidenza di un processo neuropatologico più esteso (126). Una radiografia del torace è spesso normale in questi pazienti. Una TC del torace o una tomografia a emissione di positroni con fluorodeossiglucosio di tutto il corpo (FDG-PET) o FDG-PET/TC aiuta a rilevare il tumore o le metastasi (127). Il trattamento immunomodulante prima, durante o dopo la terapia antineoplastica può fornire benefici per la neuropatia paraneoplastica.
Porfiria.
Il coinvolgimento gastrointestinale è comune nella porfiria e di solito si presenta con dolore addominale, nausea, vomito e costipazione (128, 129). La porfiria è associata alla demielinizzazione dei nervi periferici e autonomici; la dilatazione e la compromissione della funzione motoria si verificano in qualsiasi segmento del tratto intestinale. Gli effetti della porfiria sul sistema nervoso enterico non sono ancora stati descritti. Le diverse sindromi e la gestione sono descritte altrove (130).
Neurofibromatosi.
I bambini con neurofibromatosi di tipo 1 presentano frequentemente stitichezza (131), che può essere associata a diametro rettale allargato e tempo di transito del colon prolungato. Sebbene ci siano rare segnalazioni di disturbi della motilità (132, 133) con neurofibromatosi, è essenziale escludere lesioni di massa o ostruzione. Inoltre, fino al 25% dei pazienti con neurofibromatosi di tipo 1 (134) sviluppa manifestazioni neoplastiche intra-addominali, inclusi tumori neurogeni (comunemente neurofibromi plessiformi e tumori maligni della guaina dei nervi periferici), tumori originati dalle cellule interstiziali di Cajal (iperplasia, tinali stromali), tumori neuroendocrini, tumori embrionali (rabdomiosarcoma) o tumori neuroendocrini del retto (135).
Lipomatosi del nervo.
Tra 10 pazienti con lipomatosi del nervo del plesso lombosacrale e/o del nervo sciatico, 3 pazienti hanno avuto diverticolosi del colon in giovane età, con interessamento dei nervi sacrali che innervano il colon sigmoideo. Uno aveva una ridotta motilità del colon in risposta a un pasto con stimolazione preservata da parte di i.v. neostigmina e neuroni mienterici morfologicamente normali, compatibili con denervazione estrinseca (136).
Neuropatia da HIV.
I sintomi gastrointestinali possono derivare da infezioni secondarie all'immunodeficienza. Inoltre, la diarrea cronica può derivare da un aumento dell'attività parasimpatica estrinseca (137) dell'intestino, o da un danno alle fibre adrenergiche nei plessi enterici, o come evento avverso alla terapia di combinazione a base di nelfinavir (138). In uno studio non in cieco, randomizzato, incrociato su 12 pazienti con diarrea cronica correlata all'AIDS che non rispondeva alla loperamide, l'inibitore dell'encefalinasi racecadotril (100-300 mg, per via orale, 3 volte al giorno) si è rivelato superiore all'analogo della somatostatina a breve durata d'azione octreotide. (50-150 μg, per via sottocutanea, 3 volte al giorno) durante 1 settimana di trattamento. Racecadotril ha anche migliorato la diarrea rispetto al basale (139). I farmaci adsorbenti come l'attapulgite non erano superiori al placebo (140).
Neuropatie autoimmuni dovute ad anticorpi contro i recettori neuronali.
Gli autoanticorpi diretti contro specifici antigeni neurali, inclusi i canali ionici, possono essere associati a disturbi della motilità intestinale, tra cui dismotilità esofagea, stitichezza a transito lento e pseudo-ostruzione intestinale cronica. Anticorpi leganti il recettore gangliare sono stati trovati anche in un sottogruppo di pazienti con neuropatia autonomica idiopatica, paraneoplastica o diabetica e nella dismotilità gastrointestinale idiopatica (141, 142). Il titolo anticorpale era correlato con una disfunzione autonomica più grave. Questa forma autoimmune di dismotilità gastrointestinale è stata replicata in un modello animale (143).
Malattie muscolari che causano dismotilità intestinale
Distrofie muscolari di Duchenne e Becker, polimiosite e dermatomiosite.
Le distrofie muscolari di Duchenne e Becker, la polimiosite e la dermatomiosite sono state raramente associate a gastroparesi (144, 145). Queste malattie del muscolo scheletrico e la miosite da corpi inclusi (146) influenzano più spesso la deglutizione faringoesofagea. La manometria mostra contrazioni faringee di bassa ampiezza o assenti e una diminuzione della pressione dello sfintere esofageo superiore. Elevati livelli sierici di creatina chinasi (CK) e lattato deidrogenasi (LDH) riflettono un danno muscolare scheletrico.
Miopatia viscerale cava ed encefalomiopatia neurogastrointestinale mitocondriale.
Tra i pazienti che presentano miopatia viscerale cava (una forma miopatica di pseudo-ostruzione intestinale cronica che può essere sporadica o familiare), il riscontro di oftalmoplegia esterna e ptosi, o con sordità, dovrebbe allertare il gastroenterologo della possibile diagnosi di neuropatia gastrointestinale mitocondriale encefalomiopatia (MNGIE) (147-149). La MNGIE è anche associata a diverticoli multipli dell'intestino tenue con proliferazione batterica e malassorbimento, neuropatia periferica, leucoencefalopatia dovuta a demielinizzazione delle fibre nervose e lesione del muscolo scheletrico, con fibre rosse sfilacciate che riflettono megamitocondri alla biopsia del muscolo scheletrico (CK e LDH elevati). MNGIE è associato a più di 50 mutazioni nei geni TYMP che codificano per la timidina fosforilasi (150). Il trapianto allogenico di cellule staminali (151) è stato proposto come trattamento precoce per MNGIE mentre i pazienti sono ancora relativamente sani. Tuttavia, l'esperienza più recente ha dimostrato che il trapianto ematopoietico o di fegato non giova al processo patologico intestinale, specialmente nei pazienti con malattia più avanzata (152, 153).
Distrofia miotonica.
I pazienti con distrofia miotonica possono presentare disfagia, reflusso gastroesofageo, colecistectomia in giovane età (154) o megacolon (155); nella forma autosomica dominante di tipo 1, il 70% dei pazienti presentava queste manifestazioni così come malnutrizione e incontinenza fecale nell'infanzia o nell'adolescenza (156). Nella distrofia miotonica di tipo 1, ci sono anche segnalazioni di pseudo-ostruzione intestinale cronica e megacolon associati a deficit di α-actina della muscolatura liscia e infiammazione del plesso mioenterico (157). La disfunzione dello sfintere anale è coerente con un'espressione di miopatia, atrofia muscolare e anomalie neurali. I disturbi miopatici sono associati a contrazioni di bassa ampiezza ai livelli interessati dell'intestino. Possono essere complicate da proliferazione batterica, diverticoli dell'intestino tenue, pneumatosi cistoide intestinale e pneumoperitoneo spontaneo. L'elettromiografia o la biopsia del muscolo scheletrico possono essere necessarie per stabilire la natura del disturbo neuromuscolare generalizzato, come nella miopatia mitocondriale.
Conclusioni
Sebbene nella comunità si riscontrino frequentemente sintomi quali disfagia, dispepsia, costipazione e incontinenza fecale, le cause neurologiche di questi sintomi sono relativamente rare. Considerando che la presenza di condizioni neurologiche accertate come il morbo di Parkinson, la neuropatia periferica e la sclerosi multipla può allertare il medico sull'associazione con manifestazioni intestinali, è utile, nell'anamnesi del paziente, indagare sulla sensibilità e la motricità periferica e sul sistema nervoso autonomo. , sintomi per esplorare la possibilità di disturbi gastrointestinali neuropatici.
Fonte: J Clin Invest. 2021;131(4):e143771 https://doi.org/10.1172/JCI143771
Tradotto per puro scopo informativo
