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Funzione gastrointestinale quantitativa e corrispondenti profili dei sintomi nella neuropatia autonomica

18/01/2023 20:53

AINPF

disautonomia, NPF, funzionalità gastrointestinale, rallentamento del transito,

Funzione gastrointestinale quantitativa e corrispondenti profili dei sintomi nella neuropatia autonomica

Nuovo studio che documenta una relazione tra la neuropatia delle piccole fibre autonomica e una motilità gastrointestinale anormale.

Nuovo studio che documenta una relazione tra la neuropatia delle piccole fibre autonomica e una motilità gastrointestinale anormale.

Gli autori hanno usato il più recente e affidabile test (capsula della motilità wireless) che percorre l'intera lunghezza del tratto gastrointestinale, e hanno documentato un alto tasso di anomalie della motilità gastrointestinale nelle persone con neuropatie autonomiche.

In particolare, l'88% delle persone con risultati QSART anormali presentava una motilità gastrointestinale anormale nella corrispondente regione dell'intestino.

QSART (quantitative sudomotor axon reflex test) è un test che può documentare se i nervi sudomotori non funzionano correttamente.

I nervi sudomotori fanno parte delle fibre di piccolo calibro che controllano le nostre ghiandole sudoripare, ma sono anatomicamente correlati ad altri nervi autonomi che regolano la nostra motilità gastrointestinale.

 

Fonte studio  www.frontiersin.org/articles/10.3389/fneur.2022.1027348/full

LO STUDIO

 

RIASSUNTO

 

Scopo: Le neuropatie periferiche con coinvolgimento del sistema nervoso autonomo sono una causa riconosciuta di dismotilità gastrointestinale per un ampio spettro di malattie. I recenti progressi nel test della motilità delle capsule wireless consentono un migliore campionamento della motilità regionale e dell'intero intestino per aiutare nella diagnosi dei disturbi della motilità gastrointestinale e possono fornire ulteriori informazioni sul coinvolgimento enterico segmento-specifico delle neuropatie periferiche che influenzano la funzione del sistema nervoso autonomo.

 

Metodi: Abbiamo utilizzato la valutazione del riflesso standardizzato del sistema nervoso autonomo (ANS) e il test della capsula della motilità wireless per valutare 20 individui con neuropatia autonomica idiopatica e sintomi gastrointestinali inspiegabili. Inoltre, abbiamo esaminato la relazione tra neuropatia autonomica quantificabile e dismotilità gastrointestinale a specifici livelli neuroanatomici. I profili dei sintomi sono stati valutati utilizzando il questionario Composite Autonomic Symptom Score (COMPASS-31) a 31 voci e confrontati con i dati della capsula di motilità wireless.

 

Risultati: Abbiamo scoperto che i tempi di transito erano prevalentemente anormali (ritardati) nel foregut (10 su 20; 50%), mentre le anomalie della contrattilità erano molto più evidenti nell'intestino posteriore (17 su 20; 85%) e che i modelli di motilità e sintomi, come valutato dagli elementi del dominio GI COMPASS-31, generalmente corrispondevano. Infine, abbiamo anche scoperto che c'era sovrapposizione neuroanatomica in presenza di anomalie del riflesso autonomo e anomalie di transito e / o contrattilità basate su WMC.

Conclusioni: Abbiamo scoperto che i tempi di transito erano prevalentemente anormali nell'intestino anteriore e medio, mentre le anomalie della contrattilità erano molto più evidenti nell'intestino posteriore negli individui con neuropatia autonomica idiopatica. C'è stato un alto tasso di accordo nei dati segmentali delle capsule di motilità wireless con misure di funzione ANS standardizzate neuroanatomicamente corrispondenti (ad esempio, cardiovagale, sudomotore, adrenergico). Test sudomotori ampliati, compresi ulteriori segmenti neuroanatomici, potrebbero fornire un'ulteriore valutazione indiretta del coinvolgimento viscerale nella disfunzione ANS.

Introduzione

La dismotilità gastrointestinale (GI) è un sintomo riconosciuto delle neuropatie periferiche con coinvolgimento autonomo, incluso nel diabete, nella malattia autoimmune sistemica e nelle condizioni ereditarie (1-4). I pazienti con neuropatia autonomica idiopatica (AN) presentano frequentemente sintomi che interessano più sistemi di organi, che vanno da sensoriali, ortostatici, urinari, secretori e gastrointestinali (GI) (1, 2, 5), sebbene i modelli funzionali della dismotilità gastrointestinale siano poco conosciuti. La motilità gastrointestinale è controllata principalmente dai tre rami del sistema nervoso autonomo attraverso la modulazione condivisa dal sistema nervoso parasimpatico e simpatico oltre al sistema nervoso intrinseco del tratto gastrointestinale, noto come sistema nervoso enterico (ENS) (2-6). Mentre è ben noto che la funzione ANS svolge un ruolo importante nella motilità gastrointestinale e nel controllo delle secrezioni (1-3, 6-8), vi è una marcata diversità e complessità dei sintomi tra i pazienti con disturbi autonomici, spesso limitando la resa delle valutazioni cliniche diagnostiche convenzionali (5, 7 ). Ad esempio, i sintomi di svuotamento gastrico ritardato o rapido possono essere ambigui e difficili da distinguere clinicamente sulla base dei soli sintomi, quindi richiedono test oggettivi al fine di delineare ulteriormente il modello fisiologico sottostante (5, 7, 9-12). Le più comuni valutazioni diagnostiche clinicamente utilizzate della motilità gastrointestinale consentono solo una valutazione regionale limitata dell'intestino anteriore prossimale o dell'intestino posteriore distale (ad esempio, manometria esofagea, svuotamento gastrico, test del marcatore Sitz e manometria anorettale), lasciando ampi segmenti dell'intestino anteriore e medio non interrogati (5). I recenti progressi nel test delle capsule di motilità wireless (WMC) consentono ora un migliore campionamento di queste regioni precedentemente non interrogate, con il potenziale per migliorare la resa diagnostica e (7, 9) fornire preziose informazioni sul coinvolgimento enterico specifico del segmento.

Clinicamente, l'AN viene diagnosticata sulla base di una combinazione di sintomi di presentazione e caratteristiche attese su schermi riflessi autonomici standardizzati (ARS). Tali test includono misure cardiovascolari adrenergiche e cardiovascolari autonomiche, nonché test quantitativi del riflesso assonico sudomotorio (QSART). Le misure cardiovascolari adrenergiche e cardiovascolari valutano archi riflessi ben definiti con neuroni primari ospitati nel tronco cerebrale. QSART misura la funzione simpatica post-gangliare (colinergica) a livelli neuroanatomici predefiniti (1, 2, 13-16), consentendo la caratterizzazione della distribuzione della disfunzione sudomotoria periferica (13, 15, 17, 18). Analogamente, WMC può fornire misure fisiologiche di motilità in ogni segmento GI, aiutando ulteriormente nella localizzazione del coinvolgimento neuropatico autonomo in AN (3, 19). Pertanto, confrontando i dati GI WMC segmentali con i dati QSART segmentali, abbiamo mirato a esaminare la relazione tra AN quantificabile e dismotilità GI a specifici livelli neuroanatomici (Figura 1). Inoltre, abbiamo confrontato i dati quantitativi WMC con i rapporti sintomatici raccolti dai pazienti utilizzando uno strumento standardizzato di valutazione dei sintomi autonomici (COMPASS-31) per confrontare la relazione tra risultati fisiologici e sintomatologia riportata (20). Ipotizziamo che la dismotilità gastrointestinale sia una caratteristica localizzabile e quantificabile dell'AN.

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Figura 1 . Rappresentazione visiva delle anomalie del sistema nervoso autonomo misurate ottenute durante i test ARS e le loro relazioni segmentali neuroanatomiche. Illustrazione di Jeremy Theriot.

Materiali e metodi

Selezione di gruppo

Abbiamo utilizzato un database istituzionale contenente casi presentati all'Università dello Utah con sintomi gastrointestinali e autonomici non diagnosticati (2015-2019; n= 108); i criteri di inclusione per il database includevano test ANS e WMC completi. La diagnosi di neuropatia autonomica è stata definita sulla base di risultati anormali su uno o più dei seguenti: funzione cardiovagale anormale durante la respirazione profonda o il test della manovra di Valsalva (VM) e/o un QSART anormale. I criteri di esclusione per il gruppo AN includevano: precedente diagnosi o trattamento di malattia coronarica, diabete e partecipanti che assumevano farmaci che non erano stati sospesi per almeno 48 ore e/o che potevano interferire con i risultati dei test autonomici. Un totale di 24 soggetti ha soddisfatto i criteri di inclusione per AN; due sono stati esclusi a causa della mancanza di dati sui test autonomici e due sono stati rimossi a causa di possibili effetti dei farmaci. Pertanto, un totale di 20 soggetti ha soddisfatto il criterio AN e sono stati inclusi in questa analisi.

 

Test di motilità

Il test della capsula di motilità wireless (WMC) è stato somministrato utilizzando il test Smartpill TM Motility , basato su protocolli pubblicati (Medtronic, Minneapolis, MN) ( 10 , 21 ). I risultati WMC sono stati analizzati per i tempi di transito e la contrattilità. I tempi di transito basati su WMC sono stati confrontati con gli intervalli normativi pubblicati di tempo di svuotamento gastrico, tempo di transito nell'intestino tenue (SBTT), tempo di transito nel colon (CTT) e tempo di transito nell'intestino intero (WGTT ) ( 10-12 , 21) per ogni soggetto. Data l'eterogeneità dei metodi utilizzati per determinare gli intervalli normativi, i parametri cut-off per i tempi di transito segmentale dei modelli di contrattilità anormali rispetto a quelli normali erano basati su valori che non rientravano nelle metriche pubblicate, inclusi tempi di transito eccessivamente rapidi e/o ritardati, piuttosto che su percentili. I parametri cut-off per anormale rispetto a normale erano basati su valori pubblicati e venivano considerati anormali se scendevano rispettivamente al di sotto del 5° o al di sopra del 95° percentile ( 22 ). Gli intervalli di riferimento utilizzati per determinare i tempi di transito anomali nei test WMC sono riassunti nella Tabella 1 .

 

Test autonomo

Test cardiovagali e cardiovascolari

La gravità e la distribuzione della disfunzione autonomica sono state quantificate utilizzando il punteggio CASS (Composite Autonomic Severity Score), dove 0 indica una disfunzione minima o assente e 10 indica la massima compromissione autonomica. Il punteggio CASS è ulteriormente suddiviso in tre sottopunteggi: sudomotorio, cardiovagale e adrenergico; normalizzato per gli effetti confondenti di età e sesso ( 23 ).

La funzione autonomica adrenergica cardiovagale e cardiovascolare è stata valutata tramite metodi precedentemente pubblicati ( 16 , 24 ). In breve, la funzione cardiovagale è stata studiata utilizzando le variazioni della frequenza cardiaca con la respirazione profonda (HRDB) e il rapporto Valsalva (VR). HRDB è stato calcolato dopo otto cicli di respirazione a una frequenza di 6 respiri al minuto. Ai soggetti è stato fornito un segnale di una freccia oscillante per aiutare a raggiungere cicli inspiratori ed espiratori di 5 s; i soggetti hanno completato due prove, separate da 2 minuti di riposo supino. È stato quindi calcolato l'HRDB, in base alla media dei cinque cicli consecutivi più alti. Un risultato anormale era basato su intervalli normativi pubblicati di battiti al minuto (BPM) dipendenti dall'età durante HRDB ( 25). Durante la manovra di Valsalva (VM) ai soggetti è stato chiesto di inspirare profondamente e quindi espirare in una tromba che contiene una perdita d'aria (WR Medical Electronics Co., Maplewood, MN) con l'obiettivo di mantenere una pressione espiratoria di 40 mmHg per un minimo di 15 S. La VR è stata calcolata dividendo la frequenza cardiaca massima per la frequenza cardiaca minima che si è verificata entro i primi 30 s dal rilascio della VM. Un VR anormale era basato su intervalli normativi dipendenti dall'età pubblicati per età e sesso ( 25 ). La funzione cardiovagale anormale è stata quindi associata a un sottopunteggio vagale CASS di 1 o superiore.

La funzione autonomica adrenergica cardiovascolare è stata esaminata dalle variazioni della pressione sanguigna (BP) e della frequenza cardiaca (HR) all'inclinazione della testa verso l'alto (HUT) e alla manovra di Valsalva (VM). Per il test HUT, i soggetti sono stati posti in posizione supina per 20 minuti prima di ottenere una registrazione basale di 5 minuti di FC e BP. I soggetti sono stati quindi inclinati a 70 gradi sopra l'orizzontale per 10 minuti prima di tornare in posizione supina per altri 5 minuti. La frequenza cardiaca e la pressione arteriosa dei soggetti sono state misurate utilizzando un dispositivo continuo battito-battito (CNAP ®, CNSystems Medizintechnik GmbH, Graz, Austria). La variazione della FC posturale è stata calcolata prendendo la differenza tra la frequenza cardiaca media in posizione supina e una media di 30 s della FC massima in posizione eretta. Le risposte anormali della pressione arteriosa al Valsalva erano basate su un'eccessiva diminuzione precoce di fase II e/o su una fase IV anomala secondo le linee guida di punteggio adrenergico CASS pubblicate ( 23 ). Una variazione anomala della pressione arteriosa verso il tilt è stata definita come una diminuzione sistolica di >20 mmHG o una diminuzione di >10 mmHG a 3 minuti ( 15 ). Pertanto, la funzione adrenergica cardiovascolare anormale è stata associata e confermata da un punteggio CASS di 1 o superiore nel sottopunteggio adrenergico del CASS. Tutti i dati sono stati raccolti utilizzando il software WR TestWorks™ (WR Medical Electronics Co., Stillwater, MN).

 

Test QSART

QSART è stato condotto utilizzando metodi precedentemente pubblicati ( 26). In uno stato di riposo, i pazienti sono stati valutati per la risposta della funzione del sudore nell'avambraccio mediale (livello dermatome C6-T2), gamba prossimale (livello dermatome L1-L3), gamba distale (livello dermatome L3-L5) e piede laterale (livello dermatome S1). In ogni posizione, la pelle è stata esfoliata con carta vetrata, quindi pulita con alcool, acetone e una salvietta prima di attaccare gli elettrodi contenenti il ​​sudorometro (WR Medical Electronics Co., Maplewood, MN). È stata applicata una corrente elettrica di 2 mA per 5 minuti, durante i quali l'acetilcolina è stata ionoforizzata nella pelle. L'inizio e la produzione di sudore sono stati misurati per altri 5 minuti, per un totale di 10 minuti di registrazione. TestWorks™ versione 3.4 è stato utilizzato per analizzare i dati del sudomotore. I risultati dei test sono stati interpretati da un medico specializzato [MC] e confrontati con i dati normativi pubblicati basati su età e sesso,27 ). La funzione sudomotoria anomala era associata a un sottopunteggio sudomotorio CASS di 1 o superiore.

 

Valutazione sintomatica tramite COMPASS-31

Tutti i soggetti tranne uno ( n = 19) hanno completato una valutazione dei sintomi del rapporto del paziente convalidato, il questionario Composite Autonomic Symptom Score (COMPASS-31) a 31 voci ( 20 ). COMPASS-31 valuta i sintomi auto-riportati in 6 domini: intolleranza ortostatica, vasomotoria, secretomotoria, gastrointestinale, vescicale e pupillomotoria. Ogni dominio viene valutato in base alla gravità e alla frequenza. Viene raccolto un punteggio di riepilogo totale in base al punteggio ponderato di ciascun dominio con un punteggio più alto indicativo di un aumento del carico sintomatico. I punteggi della nostra popolazione soggetta sono stati quindi confrontati con intervalli di controllo sani pubblicati in precedenza ( 28). Per la correlazione dei sintomi con i risultati del WMC, ai soggetti è stata assegnata la designazione di manifestare significativa diarrea o costipazione in base alle loro risposte alla gravità/frequenza dei loro sintomi. Coloro che hanno auto-riferito sintomi "frequenti" o "costanti" rispettivamente negli item 16-18 e 20-22 sono stati considerati clinicamente significativi e utilizzati per valutare la corrispondenza con i risultati WMC (sezione Risultati Sintomi autonomici).

 

Organizzazione neuroanatomica

Per valutare la parsimonia neuroanatomica tra i risultati del test del riflesso autonomico e le anomalie del WMC, le anomalie della pressione arteriosa basate su HRDB, VR e Valsalva (CASS-vagale e CASS-adrenergico), così come le anomalie QSART nell'avambraccio, sono state prese per corrispondere all'intestino anteriore , mentre ci si aspettava che i test QSART nella gamba prossimale, nella gamba distale e nel piede corrispondessero al livello dell'intestino posteriore ( 6 , 19 , 29-32 ) . La rappresentazione visiva della relazione neuroanatomica tra l'innervazione sudomotoria gastrica e autonomica è mostrata nella Figura 1. I dati HRDB, Valsalva e QSART di ciascun individuo sono stati confrontati con i tempi di transito WMC e i dati di contrattilità per identificare aree di riflesso autonomo e disfunzione gastrointestinale con livelli neuroanatomici sovrapposti. I tempi di transito gastrico (GET) e la contrattilità sono stati utilizzati per misurare la disfunzione dell'avampiede; mentre SBTT e CTT e la contrattilità dell'intestino tenue/del colon sono stati utilizzati per misurare la disfunzione dell'intestino medio e dell'intestino posteriore.

 

Risultati

L'età media del nostro gruppo di test era di 35 anni (intervallo 17-62, SD 13,3) con 3 maschi e 17 femmine (15 e 85% rispettivamente).

Test autonomo

Diciassette soggetti su 20 (85%) avevano risultati anormali del test QSART. Quattro su 20 (20%) presentavano compromissione cardiovagale determinata da una risposta HRDB anormale o VR durante il test autonomico. Sulla base di una risposta anomala di Valsalva e/o BP durante l'head up tilt test, 13 (65%) presentavano compromissione adrenergica cardiovascolare. I risultati e le caratteristiche dei test autonomici sono riassunti nella Tabella 2 .

 

Risultati WMC

Il riepilogo dei risultati relativi al tempo di transito e alla contrattilità è riportato nella Tabella 2 . Dei 20 partecipanti allo studio con AN e sintomi gastrointestinali non diagnosticati, 17 (85%) presentavano tempi di transito segmentale anomali oggettivamente quantificabili, con una media di 1,8 (range 0-4) segmenti interessati. I tempi di transito ritardati rappresentavano la maggior parte dei segmenti anomali con 12 individui su 20 (60%) che presentavano almeno un segmento ritardato nei test WMC; mentre 6 su 20 (30%) hanno mostrato tempi di transito anormalmente rapidi in uno o più segmenti. Lo svuotamento gastrico ritardato è stato il reperto segmentale più comune, che era anormale in 10 su 20 (50%), seguito da SBTT ritardato e GET rapido entrambi a 6 (30%), CTT ritardato e WGTT ritardato a 3 (15%).

Dei 20 partecipanti allo studio, 18 su 20 (90%) avevano registrazioni di contrattilità anomale oggettivamente quantificabili, con una media di 1 (intervallo 0-1) segmento interessato. Di questi 17 individui su 20 (85%) presentavano un aumento della contrattilità nell'intestino crasso (intestino posteriore) e 1 (5%) presentavano un aumento delle contrazioni dello stomaco (intestino anteriore), mentre solo 1/20 (5%) presentava una diminuzione delle contrazioni, che erano nel intestino tenue (intestino medio).

 

Sintomi autonomici

Come si vede nella Tabella 2 , il nostro gruppo AN aveva un punteggio COMPASS-31 riepilogativo mediano di 55,4 (intervallo 24-90), con un punteggio mediano di 16,3 per il dominio GI. Nella nostra coorte, 11 si sono lamentati di costipazione frequente o costante, 12 diarrea frequente o costante e 6 hanno riportato entrambi.

Le risposte degli item COMPASS-31 sono state utilizzate per studiare la relazione tra malattia sintomatica riferita dal paziente e tempi di transito e contrattilità anormali oggettivi. Abbiamo scoperto che 6/12 (50%) individui che avevano uno o più ritardi segmentali quantificabili riportavano anche sintomi di stitichezza (voci n. 20-22 all'interno del questionario). Inoltre, 4/6 (67%) individui che avevano almeno un tempo di transito di segmento rapido quantificabile, riportavano anche sintomi di diarrea (item 16-18 all'interno del questionario). È interessante notare che 11 su 15 (73%) individui con aumentata contrattilità nel colon durante il test WMC hanno riportato sintomi di diarrea. Tuttavia, come ci si potrebbe aspettare clinicamente, l'unico individuo che aveva una ridotta contrattilità del colon non ha riportato costipazione sintomatica.

 

Test del riflesso autonomo e anomalie WMC segmentali

Quindici su 17 (88%) di quelli con un sito QSART anormale hanno dimostrato tempi di transito o contrattilità anormali nel rispettivo segmento gastrointestinale. Dei 17 soggetti che presentavano dati QSART anormali nella gamba prossimale, nella gamba distale o nel piede corrispondenti al livello neuroanatomico dell'intestino medio/posteriore, 15/17 (88%) presentavano anche CTT anormale o contrattilità del colon. Dei 6 individui con QSART dell'avambraccio anormale, 5 su 6 (83%) avevano GET anormale. 4/4 (100%) cardiovagale e 11/13 (85%) compromissione adrenergica cardiovascolare (CASS > 1 per i domini vagali e/o adrenergici) avevano un GET anormale corrispondente. In totale, i soggetti con almeno un'anomalia nell'avambraccio QSART, CASS V e CASS A 14/16 (88%) presentavano anomalie del riflesso autonomo anormale corrispondenti al livello neuroanatomico dell'intestino anteriore.

 

Discussione

Il nostro studio utilizza dati fisiologici ottenuti da WMC e test AN standard per identificare la disfunzione gastrointestinale nei pazienti con AN. Abbiamo scoperto che i tempi di transito erano prevalentemente anormali (ritardati) nell'intestino anteriore (10 su 20; 50%), mentre le anomalie della contrattilità erano molto più evidenti nell'intestino posteriore (17 su 20; 85%), e che i modelli di motilità e sintomi, come valutati dagli elementi del dominio GI COMPASS-31, generalmente corrispondenti. Infine, abbiamo anche scoperto che c'era una sovrapposizione neuroanatomica in presenza di anomalie del riflesso autonomo e anomalie del transito e/o della contrattilità basate su WMC.

 

Disfunzione gastrointestinale nella malattia autonomica

Le manifestazioni cliniche della compromissione autonomica e della relativa disfunzione gastrointestinale sono state ben documentate in una varietà di malattie in cui è riconosciuta la neuropatia autonomica, tra cui il diabete mellito e il morbo di Parkinson ( 5 , 8 , 33-35). Il nostro studio mirava a caratterizzare ulteriormente questa relazione in soggetti con AN idiopatica e valutare le associazioni tra motilità gastrointestinale quantitativa e valutazioni autonomiche. I nostri dati confermano ulteriormente che la disfunzione gastrointestinale è un aspetto comune e quantificabile dell'AN. I dati completi ottenuti dai test WMC ci consentono di esaminare ogni segmento del tratto gastrointestinale per quantificare i cambiamenti di motilità e contrattilità. In accordo con altri studi che esaminano i modelli di motilità negli stati di malattia autonomica ( 33 , 34 , 36), lo svuotamento gastrico anormale è stato il riscontro più comune di anomalia del transito nella nostra coorte AN (78% con tempo di svuotamento gastrico anormale). Inoltre, nel nostro studio era comune una contrattilità anormale (generalmente aumentata) nell'intestino posteriore (74%). Questi risultati suggeriscono che la disfunzione gastrointestinale sintomatica dovuta alla malattia di AN colpisce più del semplice intestino anteriore e richiede quindi un approccio diagnostico panenterico.

Il punteggio COMPASS-31 sommario relativamente alto e il punteggio mediano del dominio GI per il nostro gruppo AN è paragonabile ai punteggi mediani COMPASS precedentemente pubblicati nei pazienti AN e chiaramente maggiore di un punteggio totale mediano di 12,6 nei controlli sani ( 26 ). È interessante notare che il punteggio mediano del dominio GI nella nostra coorte era leggermente superiore ai punteggi del dominio AN GI pubblicati in precedenza (mediana di 12,0) ( 28 ), sebbene ciò non sia del tutto inaspettato, dato che un criterio di inclusione per il nostro database era di sintomi GI altrimenti inspiegabili. Studi futuri che esaminano la motilità gastrointestinale in un campione non selezionato di pazienti con AN aiuterebbero a chiarire se i modelli osservati nella nostra coorte sono comuni o se il nostro campione rappresenta semplicemente un sottogruppo di pazienti con un coinvolgimento gastrointestinale più importante del previsto.

L'equilibrio clinico rimane sull'utilità pratica della caratterizzazione obiettiva della disfunzione gastrointestinale negli stati di malattia autonomica ( 5 ). Alcuni studi suggeriscono che i sintomi e i dati oggettivi dei test gastrointestinali non sono correlati in modo coerente, né guidano chiaramente la gestione ( 5 , 35 , 37 ). Tuttavia, i nostri risultati mostrano che i rapporti sui sintomi specifici del dominio, tramiteil COMPASS-31, infatti, si associa a modelli anormali sui test WMC e che le anomalie basate su WMC spesso co-presentano con cambiamenti quantificabili e neuroanatomicamente corrispondenti nelle misure del riflesso autonomico. WMC fornisce molteplici modalità (transito e contrattilità riportate qui; così come altre metriche secretorie non valutate in questa analisi) per lo studio quantitativo della disfunzione gastrointestinale e lo fa con un approccio minimamente invasivo e senza esposizione alle radiazioni, fornendo informazioni su una base fisiologica per sintomi e conferma obiettiva del sottostante coinvolgimento autonomo viscerale nei disturbi della funzione autonomica. Inoltre, gli studi hanno dimostrato che il processo decisionale medico basato sui dati WMC ha migliorato i risultati del trattamento ( 9 , 36). Pertanto, concludiamo che un approccio diagnostico enterico pan-colonico ai pazienti con AN che presentano sintomi altrimenti inspiegabili di disfunzione gastrointestinale può essere giustificato.

 

Il segmento della disfunzione della motilità corrisponde ai test autonomici

Nonostante la natura eterogenea e multisistemica dei sintomi dell'AN, l'organizzazione dell'ANS fornisce un quadro per facilitare la localizzazione della disfunzione dell'organo terminale (viscerale) basata sulla sua nota struttura neuroanatomica ( 4 , 38 , 39 ). Ad esempio, il danno alle vie autonomiche all'interno del midollo spinale, come nella sclerosi multipla o nel trauma del midollo spinale, ha mostrato una corrispondente dismotilità gastrointestinale segmentale a livello della lesione ( 40 ). Sfortunatamente, i test diagnostici oggettivi e diretti per la neuropatia enterica non sono di routine disponibili clinicamente, e rapporti precedenti rilevano una discordanza tra i sintomi gastrointestinali e la disfunzione della motilità oggettiva ( 5). Una potenziale opportunità è utilizzare i test autonomici standardizzati esistenti come surrogato per valutare l'integrità funzionale dei percorsi neurali che influenzano anche la funzione intestinale ( 5 ).

I neuroni pregangliari parasimpatici risiedono principalmente nel tronco encefalico e nel midollo spinale sacrale distale (S2-S4) ( 3 , 4 , 16 , 41 ). In particolare, il nervo vagale (che ha origine nel midollo) fornisce innervazione parasimpatica all'intestino anteriore, mentre il midollo spinale sacrale distale fornisce innervazione parasimpatica all'intestino posteriore ( 3 , 16 , 19 , 41 ). I corpi cellulari pregangliari della porzione simpatica del SNA risiedono nel midollo spinale toracolombare tra i segmenti spinali T1/T2 e il segmento spinale L2 ( 3 , 4 , 19). I tratti simpatici all'interno del midollo spinale possono essere ulteriormente classificati anatomicamente nel seguente modello di innervazione: i livelli del midollo spinale T6-T9 forniscono innervazione simpatica all'intestino anteriore, T10-T12 innervano l'intestino medio e L2-L5 innervano principalmente l'intestino posteriore ( 3 , 4 , 6 , 19 , 32 , 42 ) ( Figura 1). Gli attuali test autonomici standardizzati clinicamente disponibili si basano su percorsi riflessi ben descritti che coinvolgono e si sovrappongono a questa organizzazione neuroanatomica; analogamente, il test di motilità gastrointestinale diretto a livello regionale potrebbe essere considerato un'estensione del test ANS, con capacità di localizzazione aggiuntiva. Qui, i dermatomi sudomotori valutati dall'attuale protocollo QSART includono: T2-T6 nell'arto superiore e T10-L2/L3 nell'arto inferiore ( 18 ). Ci si potrebbe aspettare che il test QSART nell'avambraccio corrisponda all'intestino anteriore mentre la gamba prossimale, la gamba distale e il piede potrebbero corrispondere al livello dell'intestino medio e dell'intestino posteriore ( 6 , 18 , 19 , 31 , 32 , 42, 43 ). La funzione cardiovagale e adrenergica cardiaca anormale è stata presa per corrispondere all'innervazione mediata dal tronco encefalico dell'intestino anteriore ( 4 ).

Autori precedenti hanno suggerito di utilizzare la neuropatia autonomica cardiaca come marker per il coinvolgimento del sistema nervoso enterico (ENS); tuttavia, questa relazione non è ben compresa ( 5 , 8 ). Nel nostro studio, il 78% degli individui con AN che presentavano sintomi gastrointestinali inspiegabili presentava tempi di transito anormali nell'intestino anteriore, con uno svuotamento gastrico ritardato che rappresentava il reperto più comune. È noto che il nervo vagale e il sistema nervoso parasimpatico hanno un effetto eccitatorio sulla motilità gastrica ( 19), e quindi non sorprende che i soggetti con compromissione vagale mediata da AN abbiano una parallela diminuzione della motilità gastrica. Infatti, i dati del nostro studio supportano una relazione diretta tra la disfunzione vagale, come mostrato nei test AN, e la corrispondente disfunzione dell'intestino anteriore. Da notare che, sebbene i tempi di transito dell'avampiede fossero anormali, i dati sulla contrattilità dell'avampiede erano assolutamente insignificanti. Ciò potrebbe suggerire un possibile meccanismo compensatorio nell'intestino anteriore che si traduce in tempi di transito anormali con numero di contrazioni preservato e funzione muscolare gastrica. I tempi di transito ritardati nella nostra coorte potrebbero essere spiegati da una mancanza di input regolari dal sistema nervoso parasimpatico. Questa mancanza di neuromodulazione potrebbe spiegare perché i tempi di transito sono ritardati, ma quando viene stimolato, l'intestino anteriore è in grado di contrarsi in modo appropriato.

Inoltre, gli individui con disfunzione autonomica simpatica post-gangliare, misurata da QSART, hanno anche mostrato anomalie neuroanatomicamente congruenti alla valutazione WMC (il 79% di quelli con un sito QSART anormale ha mostrato tempi di transito o contrattilità anormali nel rispettivo segmento GI). La natura dermatomerica di QSART consente la misurazione della funzione sudomotoria corrispondente a specifici livelli del midollo spinale simpatico ( 26). Una distinzione importante in questi dati è che i tempi di transito anormali nell'intestino posteriore erano presenti solo in 6 dei soggetti, mentre la contrattilità dell'intestino posteriore era anormalmente aumentata in tutti i soggetti con QSART anormale degli arti inferiori, in un modello dermatomerico che si riferisce ai livelli spinali che contribuiscono a innervazione dell'intestino posteriore. Questo è in diretto contrasto con i dati di contrattilità di transito del parasimpatico e dell'anteriore discussi sopra. È ampiamente riconosciuto che l'attivazione simpatica inibisce la motilità e la contrattilità gastrica ( 19). L'aumento della contrattilità del colon potrebbe essere spiegato dalla perdita di input simpatico inibitorio a quella regione, con conseguente aumento della motilità e della contrattilità del colon. Ciò sosterrebbe la relazione tra la perdita di input simpatico osservata su QSART e i dati WMC anormali nell'intestino posteriore. Al contrario, l'aumentata contrattilità osservata nell'intestino posteriore potrebbe essere un meccanismo compensatorio per la diminuzione complessiva della funzione gastrointestinale. Questi risultati suggeriscono un possibile accordo neuroanatomico tra manifestazioni viscerali (GI) e periferiche (sudomotorie post-gangliari) di AN. Tuttavia, questo uso della valutazione sudomotoria cardiovagale e simpatica serve solo come proxy per la funzione gastrointestinale mediata dal sistema nervoso autonomo. Dato che la disponibilità di test WMC rimane scarsa, e gli studi standardizzati di manometria e svuotamento gastrico possono essere segmentalmente insufficienti per una piena correlazione sintomatico-funzionale, sono necessarie ulteriori strategie investigative per comprendere meglio le implicazioni cliniche dei risultati di cui sopra. Studi futuri che coinvolgono biopsie del tratto gastrointestinale a tutto spessore sottoposte a mappatura ENSvia istopatologia può rivelarsi molto utile per migliorare la resa diagnostica per le neuropatie enteriche.

 

Limitazioni

Gli attuali protocolli di test non includono il test del riflesso autonomo in tutte le posizioni neuroanatomiche rilevanti, il che ha limitato il nostro confronto neuroanatomico. In particolare, i segmenti corrispondenti all'innervazione dell'intestino medio sono sottorappresentati. Questa carenza ha limitato la nostra capacità di analizzare l'accordo tra riflesso autonomo e disfunzione gastrointestinale a livello dell'intestino medio, sebbene ciò possa essere ulteriormente esplorato utilizzando test sudomotori di tutto il corpo, come il test del sudore termoregolatore ( 15 , 44 ).

Un'altra potenziale limitazione potrebbe derivare dal bias di selezione all'interno della nostra coorte. Tutti gli individui inclusi nella nostra coorte si sono presentati a un centro medico quaternario con sintomi sia gastrointestinali che autonomici e sono stati trovati affetti da neuropatia autonomica. Non sono stati inclusi quelli con una diagnosi di AN precedentemente nota, come l'AN diabetica, né quelli con AN e sintomi GI clinicamente significativi assenti. Pertanto, la corrispondenza neuroanatomica della funzione gastrointestinale e dei test autonomici nell'AN all-comer e/o in ulteriori stati di malattia autonomica specifica dovrebbe essere ulteriormente valutata. Inoltre, la nostra popolazione di soggetti è estremamente sintomatica e, di conseguenza, la correlazione sintomatica tra risultati oggettivi e soggettivi potrebbe essere distorta e non rappresentare accuratamente la popolazione più ampia.

 

Conclusioni

In sintesi, la combinazione del riflesso autonomico e del test WMC fornisce una valutazione segmentale (quasi) completa della motilità gastrointestinale nei pazienti con AN e sintomi gastrointestinali inspiegabili. Abbiamo scoperto che i tempi di transito erano prevalentemente anormali nell'intestino anteriore, mentre le anomalie della contrattilità erano molto più evidenti nell'intestino posteriore. In particolare, c'era un tasso sorprendentemente alto di corrispondenza nelle misure di transito segmentale e/o di contrattilità con misure di funzione autonomica standardizzate corrispondenti dal punto di vista neuroanatomico (p. es., cardiovagale, sudomotoria, adrenergica). L'espansione dei test sudomotori per includere i dermatomi correlati all'intestino anteriore e medio potrebbe fornire ulteriori informazioni sul coinvolgimento viscerale e contribuire a un'ulteriore convalida della disfunzione sudomotoria come potenziale marker della malattia ENS.

 

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