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Prurito cronico generalizzato indotto da neuropatia delle piccole fibre: profilo clinico e criteri diagnostici

28/12/2022 22:29

AINPF

NPF, prurito cronico,

Prurito cronico generalizzato indotto da neuropatia delle piccole fibre: profilo clinico e criteri diagnostici proposti

La neuropatia delle piccole fibre è una causa nota di dolore, tuttavia può anche essere associata a prurito cronico...

Prurito cronico generalizzato indotto da neuropatia delle piccole fibre: profilo clinico e criteri diagnostici proposti

 

Background

La neuropatia delle piccole fibre (SFN in inglese, NPF in italiano) è una causa nota di dolore, tuttavia può anche essere associata a prurito cronico. Il profilo clinico del prurito cronico dovuto alla NPF è scarsamente definito e di conseguenza sottodiagnosticato nell'assistenza clinica.

 

Obiettivi

Stabilire il profilo clinico dei pazienti con NPF e proporre criteri diagnostici per questa popolazione di pazienti.

 

Metodi

Dati clinici di pazienti con diagnosi di NPF [ prurito cronico  generalizzato e ridotta densità delle fibre nervose intraepidermiche (IENFD)] sono stati analizzati retrospettivamente.

 

Risultati

Sono stati inclusi un totale di 142 pazienti (60 femmine, età media: 62,5 anni). I pazienti hanno riferito giornalmente punteggi di intensità del prurito da moderati a severi che si verificano principalmente negli attacchi (62,5%). Solo 11 pazienti hanno manifestato esclusivamente prurito, mentre i restanti pazienti (92%) hanno riportato pruralgia (prurito accompagnato da sensazioni dolorose). Bruciore (50%), sensazione di puntura d'ago (46%) e formicolio (45%) sono stati i sintomi sensoriali riportati dalla maggior parte dei pazienti. L'applicazione del freddo o del ghiaccio ha portato ad un alleviamento dei sintomi. L'IENFD non era correlato all'intensità del prurito; tuttavia, i pazienti con una IENFD gravemente ridotta (<30% del valore di cut-off normativo) hanno riportato più frequentemente sensazioni acute, appuntite e perforanti rispetto ai restanti pazienti. La qualità della vita era moderatamente compromessa e correlata con l'intensità del prurito, mentre i punteggi di ansia e depressione erano bassi.

 

Conclusioni

L'insorgenza di pruralgia su pelle apparentemente normale, la comparsa di attacchi e l'attenuazione sintomatica con l'applicazione di freddo/ghiaccio dovrebbero allertare i medici per una possibile origine neuropatica del prurito correlata a NPF. Una IENFD ridotta può confermare la diagnosi di NPF.

 

 

 

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Introduzione

La neuropatia periferica delle piccole fibre (SFN in inglese, NPF in italiano), che risulta dal danneggiamento delle fibre C non mielinizzate e delle fibre Ad a mielinizzazione sottile,1 è associata al dolore cronico.

Una varietà di condizioni può portare a NPF e disturbi metabolici come il diabete mellito o la carenza di vitamina B12 sono una causa comune. Anche le malattie autoimmuni, infettive, maligne e genetiche sono state collegate alla NPF, così come l'assunzione di alcuni farmaci, come ad es. agenti chemioterapici e antiretrovirali.2Clinicamente, il dolore derivante da NPF è spesso accompagnato da parestesie come bruciore, pizzicore o formicolio e può essere associato a danni ai grandi nervi.2NPF può manifestarsi isolatamente o come caratteristica di una polineuropatia. Sorprendentemente, un possibile sintomo di NPF è il prurito .3,4Nella valutazione di un paziente che presenta prurito cronico nella norma pelle che appare, NPF dovrebbe essere considerata come una potenziale origine del prurito. Tuttavia, il profilo clinico dei pazienti con prurito cronico generalizzato derivante da NPF è ancora ampiamente sconosciuto e mancano i criteri diagnostici. Al sospetto clinico, la diagnosi di NPF può essere confermata rilevando una ridotta densità delle fibre nervose intraepidermiche (IENFD). L'IENFD viene quantificato nella pelle ottenuta da una biopsia del punch di 4 mm dopo la colorazione con un anticorpo contro il marcatore anassonale (prodotto del gene della proteina 9.5) e viene analizzato mediante microscopia ottica o a fluorescenza.5 Le fibre nervose intraepidermiche che attraversano la giunzione dermo-epidermica vengono contate manualmente e diviso per la lunghezza dell'epidermide (Fig. 1).5 Sono disponibili valori normativi per la gamba distale nel sito di innervazione del nervo surale.6 Nel presente studio, abbiamo analizzato retrospettivamente pazienti con prurito cronico generalizzato associato a una diminuzione della IENFD e quindi segni di NPF. Gli obiettivi di questo studio erano (i) stabilire il profilo clinico di questa popolazione di pazienti e (ii) proporre criteri diagnostici per prurito cronico generalizzato dovuto a NPF al fine di facilitare la gestione clinica di questi pazienti.

 

Metodi

 

Pazienti

Pazienti adulti consecutivi con diagnosi di NPF e prurito cronico generalizzato (durata ≥6 settimane) che mostra una IENFD ridotta secondo i valori normativi,7presente da gennaio 2012 a maggio 2018 presso il Center for Chronic Pruritus, Department of Dermatology of the University Hospital M€unster (Ger-many) sono stati inclusi in questa analisi retrospettiva. Dopo il work-up diagnostico secondo le linee guida tedesche per il prurito cronico,8 altre eziologie del prurito (ad es. origini dermatologiche o sistemiche come il prurito colestatico) sono state escluse dall'anamnesi (nessuna relazione tra comorbidità e prurito) o dal work-up e quindi la NPF confermata da una IENFD ridotta era considerata la causa del prurito secondo la valutazione del medico. Lo studio è stato eseguito secondo la Dichiarazione di Helsinki e successive revisioni ed è stato approvato dal Comitato Etico locale (2007-413-f-S).

 

Risultati dello studio

Utilizzando il database del centro, i dati su caratteristiche demografiche, comorbidità, atopia [IgE, Erlangen Atopy Score (EAS)9], prurito (insorgenza, frequenza, dinamica, sintomi sensoriali di accompagnamento, fattori scatenanti e allevianti), comportamento al grattamento e stato della pelle (nessuna, lesione da graffio singola o multipla secondo alla valutazione del medico) sono stati raccolti, così come l'IENFDvalutato alla parte inferiore distale della gamba 10 cm sopra il malleolo laterale. Inoltre, questionario standardizzato Le scale e le scale sono state completate dai pazienti per valutare l'intensità del prurito [scala numerica10(NRS, range: 0–10)] e scala analogica visiva11(VAS, range: 0–10), per lo screening delle comorbilità psichiatriche[Ospedale Anxiety and Depression Scale12(HADS, range for sub-scale Anxiety and Depression: 0–21)] e per valutare la compromissione della qualità della vita dovuta al prurito cronico (ItchyQol13). I punteggi ItchyQol sono presentati come media dei punteggi di tutti gli elementi (intervallo 1–5), come precedentemente eseguito.13

 

Statistiche

Le analisi statistiche sono state eseguite utilizzando IBM SPSS Statistics per Windows, versione 25.0 (Armonk, NY, USA). I dati sono mostrati come mediana [intervallo interquartile (IQR)] e come numero di casi/numero totale di valutazioni (percentuale di casi). Le analisi di correlazione sono state eseguite con il rho di Spearman. Il test U di Mann-Witney e il test di Kruskal-Wallis sono stati utilizzati per i confronti di variabili continue tra i gruppi, a seconda dei casi, mentre il test del chi-quadrato e il test esatto di Fisher sono stati eseguiti per i confronti di gruppo delle variabili categoriali. Il livello di significatività statistica è stato fissato a P <0,05.

 

Risultati

 

Soggetti

Centoquarantadue pazienti (maschi: 82, femmine: 60) sono stati inclusi in questa analisi. Non c'era differenza di età tra maschi e femmine (P=0,16). In questo studio clinico-osservazionale retrospettivo, al momento in cui i pazienti sono stati trattati presso il centro, non tutti i parametri sono stati valutati in ciascun caso. Per trasparenza, il numero di pazienti che sono stati valutati per ciascuno parametro è indicato. I dati demografici e le relative comorbidità sono mostrati nella Tabella 1. Secondo l'EAS, 20/122 (16,4%) avevano una predisposizione atopica (EAS≥10), mentre nei restanti casi una predisposizione atopica non era chiara [ 22/122 (18,0%), EAS=8–9] o improbabile [80/122 (65,6%), EAS<8]. I pazienti con predisposizione atopica avevano punteggi IgE più alti (IgE: 147 kU/L [86; 494], n=13) rispetto ai pazienti nei quali la predisposizione atopica non era chiara (IgE: 63 kU/L [14; 242], n=16; P=0,02) o improbabile (IgE: 55 kU/L [18; 127],n=54; P=0,002).

 

Caratteristiche del prurito

La maggior parte dei pazienti (63%) ha riportato prurito della durata di oltre 1 anno. Al momento della presentazione al nostro centro sono state registrate intensità di prurito medio moderato e prurito grave (Tabella 2). Nella maggior parte dei pazienti, il prurito si manifestava in attacchi (70/112, 63%) e su base giornaliera (83/106, 78%). Undici pazienti (3 femmine e 8 maschi) hanno manifestato esclusivamente prurito, mentre tutti gli altri hanno riportato prurito e sensazioni dolorose. Le qualità dolorose più comuni riportate erano bruciore (56/111, 50%), una sensazione simile a puntura d'ago (50/109, 46%) e formicolio (50/111, 45%). I fattori scatenanti più comunemente riportati sono stati il calore (59/112, 53%) e la calma (47/108, 44%). L'applicazione di emollienti (57/108, 53%) e di acqua fredda (57/109, 52%) ha alleviato il prurito (Tabella 2). .

 

Comportamento di grattamento

La maggior parte dei pazienti ha riferito di grattarsi solo quando ha avuto prurito (77/108, 71%). Grattarsi allevia il prurito nel 72% Il grattarsi ha alleviato il prurito nel 72% (76/106) dei casi, mentre il 43% (46/108) considerava il grattarsi anche un fattore scatenante. 19/108 (18%) dei pazienti ha riferito che grattarsi era un comportamento automatico e 2/108 (2%) ha ammesso di grattarsi anche senza avvertire prurito. All'esame obiettivo, il 47% (65/138) dei pazienti non ha mostrato lesioni da graffio, mentre 48/138 (35%) presentava alcune lesioni da graffio e 25/138 (18%) multiple secondo la valutazione del medico. Nessuna differenza è stata registrata tra maschi e femmine per quanto riguarda la quantità di lesioni da graffio (P=0,67). L'età (P=0,85) e l'intensità del prurito valutate con la NRS (media 24 ore) e la VAS (media 24 ore, peggiori 4 settimane, media 4 settimane; P>0,05) non differivano tra i pazienti con nessuna, alcune o multiple lesioni da graffio.

 

IENFD

in accordo con i criteri di inclusione dello studio, tutti i pazienti presentavano una IENFD ridotta (3,4 [1,8; 5,8] fibre/mm, n=142). Le femmine hanno mostrato una IENFD più elevata (4,2 [2,3; 6,2] fibre/mm) rispetto ai maschi (2,9 [1,5; 4,9] fibre/mm; P=0,04), mentre la IENFD è diminuita con l'età (r= 0,25, P= 0,002, n=142). Pazienti con diabete mellito (n=25/140 (18%), P=0,004), insufficienza renale cronica (n=11/140 (8%), P=0,03) e malattia coronarica (n = 13/122 (11%), P <0,001) ha mostrato una IENFD significativamente ridotta rispetto ai pazienti non affetti da queste condizioni. La IENFD non era correlata con l'intensità del prurito valutata da NRS e VAS (P>0,05) e non differiva tra i pazienti con nessuna, alcune o multiple lesioni da graffio (P=0,13, n=138; Fig. 2). Pazienti con IENFD gravemente ridotta ( <30% del valore limite normativo) non differivano in termini di intensità del prurito, quantità di lesioni da graffio o compromissione della qualità della vita rispetto a quelli con una riduzione moderata o piccola della IENFD (≥30% del valore normativo valore di cut-off, Tabella 3). Tuttavia, i pazienti con IENFD gravemente ridotta hanno riportato più frequentemente una sensazione acuta (14% vs. 2%, P=0,02), appuntita (23% vs. 6%, P=0,01) e perforante (9% vs. 0%, P = 0,02) rispetto ai restanti pazienti.

 

Carico di malattia

I pazienti hanno riportato una moderata compromissione della qualità della vita valutata dall'ItchyQol (Fig. 3a), mentre i punteggi HADS erano bassi sia per l'ansia che per la sottoscala della depressione (Fig. .3b). Coefficienti di correlazione tra intensità del prurito e punteggi per ItchyQol e HADS sono mostrati nella Tabella 4. A causa del prurito, i pazienti hanno dormito una mediana di 2,0 ore [1,0; 4.0] (n=79) inferiore al normale numero di ore di sonno, secondo la valutazione del paziente stesso. La privazione del sonno è correlata alla sottoscala ItchyQol functions (r=0.28, P=0.017, n=74) e alla peggiore intensità di prurito delle 4 settimane precedenti valutata dalla VAS (r=0.31, P=0.009, n=71), ma non con i restanti parametri.

I pazienti con più lesioni da graffio hanno mostrato una maggiore compromissione della qualità della vita valutata dal ItchyQol (P=0.001,n=114, Fig. 4), un dato osservato anche per il sintomo (P<0.001,n=111) e le sottoscale delle funzioni (P=0,02, n=111), ma non per la sottoscala delle emozioni o per il punteggio HADS (P>0,05).

 

Discussione

In questo studio, abbiamo analizzato un ampio campione di pazienti con una NPF associata a prurito cronico generalizzato e diminuzione della IENFD. Lo scopo era descrivere le caratteristiche cliniche tipiche in questa entità. Sulla base dei risultati di questo studio, proponiamo criteri clinici per la diagnosi di NPF associato a prurito generalizzato cronico (Tabella 5). La presenza di prurito cronico (≥6 settimane), l'inizio del prurito sulla pelle di aspetto normale e il numero patologico di nervi intraepidermici, come valutato dalla determinazione dell'IENFD, costituiscono criteri obbligatori per la diagnosi di NPF associata a prurito cronico generalizzato. I criteri facoltativi includono la presenza di un prurito quotidiano, da moderato a grave, prural-gia, cioè sensazioni dolorose aggiuntive come bruciore, formicolio o sensazione come punture di aghi (92%) accanto alla presenza di prurito, comparsa di prurito negli attacchi (63% ), attenuazione del prurito con l'applicazione di freddo/ghiaccio (54%) e peggioramento con il calore (53%). Questi criteri dovrebbero essere considerati come un suggerimento per aiutare i medici a identificare i pazienti con prurito cronico derivante da NPF, mentre altre possibili origini del prurito (ad esempio dermatosi o malattie sistemiche) dovrebbero essere escluse. NPF è un tipo di prurito neuropatico poiché i nervi periferici sono danneggiati. una condizione neuropatica inizia tipicamente su una pelle di aspetto normale, o se è seguito un comportamento di grattamento, si possono osservare escoriazioni.14 Ciò è in accordo con i nostri dati, dal momento che il 47% dei pazienti non ha mostrato lesioni da graffio, nessuno aveva una malattia cutanea primaria. Coerentemente con le precedenti relazioni,15 iIENFD non differiva in base alla quantità di lesioni da graffio, suggerendo che un numero ridotto di fibre nervose intraepidermiche si verifica principalmente a causa del danno delle fibre C piuttosto che secondariamente a causa del graffio. Clinicamente i pazienti hanno riportato nella stragrande maggioranza dei casi pruralgia; solo l'8% dei pazienti ha manifestato esclusivamente prurito senza la presenza di dolore. Di interesse, i pazienti con SFN riferiscono la presenza di prurito negli attacchi; questo schema è stato osservato anche in un tipo di prurito neuropatico correlato al farmaco (prurito indotto dall'amido idrossietilico (HES)).16 In questa entità, l'accumulo della sostanza HES nei nervi cutanei porta ai sintomi. La presenza di prurito negli attacchi sembra essere correlata a un'anatomia o funzione neuronale disturbata, cosa che dovrà essere dimostrata in studi futuri. coorte. È interessante notare che il graffio è stato riportato sia come fattore scatenante del prurito (43%) sia come fattore alleviante (72%). Durante un attacco di prurito, grattarsi può portare prima a un rapido sollievo del prurito inducendo dolore. . Poiché l'alloknesis è mediata a livello spinale, la sensibilizzazione centrale può essersi verificata in pazienti il cui prurito è scatenato da un leggero tocco o graffio, contribuendo al peggioramento del prurito e alla perpetuazione della malattia. essere considerato come una misura della gravità della malattia, abbiamo confrontato le caratteristiche cliniche dei pazienti con una IENFD altamente ridotta (<30% del valore di cut-off normativo) con i restanti pazienti (≥30% del valore di cut-off normativo). L'intensità del prurito, la quantità di lesioni da graffio e il carico umanistico (ItchyQol, HADS) non erano più elevati nei pazienti con IENFD altamente ridotta e, quindi, questo parametro non riflette la gravità della malattia. Anche se la gravità della malattia sembra indipendente dall'entità della riduzione della IENFD, i nostri dati suggeriscono che la percezione sensoriale è alterata nei pazienti con IENFD altamente ridotta, poiché questi pazienti hanno riferito di sperimentare più frequentemente sensazioni acute, appuntite e perforanti rispetto ai pazienti rimanenti. Futuri studi funzionali dovrebbero analizzare le possibili qualità divergenti dei sintomi sensoriali in base all'entità della riduzione della IENFD. È interessante notare che i pazienti con una IENFD altamente ridotta hanno mostrato un peso corporeo e un indice di massa corporea più elevati rispetto ai restanti pazienti. Forse a causa del sovrappeso, questi pazienti possono essere più colpiti da comorbilità che portano a NPF (ad es. diabete). Studi futuri dovrebbero confermare questa osservazione. Per quanto riguarda l'eziologia della NPF, alcuni pazienti presentavano comorbilità che tipicamente portano a NPF, come diabete mellito (18%), esposizione a chemioterapia (9%) o carenza di vitamina B12 (4 %). Tuttavia, nella maggior parte dei casi non è stata identificata alcuna chiara causa di NPF, il che è in accordo con studi precedenti che riportavano un'origine sconosciuta per NPF fino al 50% dei casi.20 Un terzo dei pazienti aveva livelli sierici di IgE aumentati. La disposizione atopica non è stata tuttavia valutata sistematicamente nella nostra coorte. Forse, la disposizione atopica può essere un fattore che contribuisce allo sviluppo del prurito quando è presente una NPF. Sono necessari studi futuri che indaghino su questo problema. La storia della depressione è stata osservata nelle donne più frequentemente che nei maschi (29% contro 9%). Precedenti studi hanno dimostrato che le donne con prurito cronico hanno più frequentemente disturbi psicosomatici associati e riferiscono più spesso un peggioramento del prurito dovuto a fattori emotivi e psicosomatici rispetto agli uomini. studio sebbene le donne avessero più spesso una diagnosi di depressione rispetto agli uomini, i punteggi HADS per la depressione non differivano tra i sessi (P=0,76), il che è in accordo con gli studi precedenti.22 La natura retrospettiva di questo studio costituisce il suo principale limite. Tuttavia, presso il nostro centro l'anamnesi, l'esame obiettivo e le visite di follow-up vengono eseguiti in modo standardizzato per tutti i pazienti. Inoltre, i pazienti sono invitati a compilare strumenti di valutazione standardizzati ad ogni visita. Ciò contribuisce a dati di alta qualità anche se analizzati in un approccio retrospettivo.

 

Conclusione

NPF dovrebbe essere considerata come una possibile origine del prurito cronico generalizzato nelle cure di routine. Sebbene non esista un quadro clinico univoco, caratteristiche come l'inizio del prurito sulla pelle di aspetto normale, l'associazione con ulteriori sintomi dolorosi, l'attenuazione con l'applicazione di freddo/ghiaccio e il prurito che si verifica negli attacchi dovrebbero allertare i medici curanti su una possibile origine neuropatica del prurito. Gli esami morfologici come la determinazione dell'IENFD dovrebbero quindi essere eseguiti per confermare la diagnosi di SFN. Futuri studi prospettici dovrebbero indagare l'utilità clinica dei criteri diagnostici proposti.

 

 

Fonte studio: Generalized chronic itch induced by small-fibre neuropathy: clinical profile and proposed diagnostic criteria - 

First published: 14 December 2019 - https://doi.org/10.1111/jdv.16151

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